sechenovSechenov Medical JournalСеченовский вестник2218-73322658-3348Сеченовский Университет10.47093/2218-7332.2020.11.1.15-25sechenov-171Research ArticlePATHOLOGICAL PHYSIOLOGYПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯThe influence of MK-801, glutamate and glycine via the modulation of N-methyl-D-aspartate receptors on isolated rat heartВлияние соединения MK-801, глутамата и глицина через модуляцию N-метил-D-аспартатных рецепторов на изолированное сердце крысыhttps://orcid.org/0000-0002-4680-9935ГоворушкинаН. С.GovorushkinaN. S.

Говорушкина Наталья Станиславовна, врач-кардиолог

ул. Маршала Тимошенко, 15, г. Москва, 121359

Natalia S. Govorushkina, Cardiologist

15, Marshal Timoshenko str., Moscow, 121359

https://orcid.org/0000-0002-1574-477XБолевичС. Б.BolevichS. B.

Болевич Сергей Бранкович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991Тел.: +7 (926) 371-89-93 

Sergey B. Bolevich, MD, PhD, DMSc, Professor, Head of the Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991Tel.: +7 (926) 371-89-93 

bolevich2011@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0071-8376ЯковлевичВ.JakovlevichV.

Яковлевич Владимир, д-р мед. наук, профессор, декан факультета медицинских наук

ул. Светозара Марковича, 69, г. Крагуевац, 34000

Vladimir Jakovljevic, MD, PhD, DMSc, Professor, Dean of the Faculty of Medical Sciences

69, Svetozar Markovic str., Kragujevac, 34000

https://orcid.org/0000-0003-2677-0057ТачиеваБ. И.TachievaB. I.

Тачиева Белла Исаевна, ассистент кафедры патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Bella I. Tachieva, assistant professor, Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-5794-9263БолевичС. С.BolevichS. S.

Болевич Стефани Сергеевна, ассистент кафедры патофизиологии

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Stefani S. Bolevich, assistant professor, Pathophysiology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-9725-7491ОрловаА. С.OrlovaA. S.

Орлова Александра Сергеевна, канд. мед. наук, доцент кафедры патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Aleksandra S. Orlova, MD, PhD, Associate Professor, Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-7612-6206ФокинаМ. А.FokinaM. A.

Фокина Марина Анатольевна, канд. мед. наук, доцент кафедры патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Marina A. Fokina, MD, PhD, Associate Professor, Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-5004-6846СалтыковА. Б.SaltykovA. B.

Салтыков Александр Борисович, д-р мед. наук, профессор кафедры патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Alexander B. Saltykov, MD, PhD, DMSc, Professor, Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-6481-110XМорозоваЕ. М.MorozovaE. M.

Морозова Елена Михайловна, ассистент кафедры патологии человека

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Elena M. Morozova, assistant professor, Human pathology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-4564-8439СамбуроваН. В.SamburovaN. V.

Самбурова Наталья Викторовна, канд. мед. наук, доцент кафедры патофизиологии

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Natalia V. Samburova, MD, PhD, Associate Professor, Pathophysiology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-9046-169XВуколоваМ. Н.VukolovaM. N.

Вуколова Марина Николаевна, канд. мед. наук, доцент кафедры патофизиологии

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Marina N. Vukolova, MD, PhD, Associate Professor, Pathophysiology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0003-0517-3448ТезиковЕ. Б.TezikovE. B.

Тезиков Евгений Борисович, д-р мед. наук, профессор кафедры патофизиологии

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

Evgenii B. Tezikov, MD, PhD, DMSc, Professor, Pathophysiology Department

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УДП РФРоссияCentral Clinical Hospital with Policlinic of the Presidential Administration of the Russian FederationRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationКрагуевацкий университет (Сербия)ЧехословакияUniversity of Kragujevac (Serbia)Czechoslovakia2020300320201111525Copyright © Govorushkina N.S., Bolevich S.B., Jakovlevich V., Tachieva B.I., Bolevich S.S., Orlova A.S., Fokina M.A., Saltykov A.B., Morozova E.M., Samburova N.V., Vukolova M.N., Tezikov E.B., 20202020Говорушкина Н.С., Болевич С.Б., Яковлевич В., Тачиева Б.И., Болевич С.С., Орлова А.С., Фокина М.А., Салтыков А.Б., Морозова Е.М., Самбурова Н.В., Вуколова М.Н., Тезиков Е.Б.Govorushkina N.S., Bolevich S.B., Jakovlevich V., Tachieva B.I., Bolevich S.S., Orlova A.S., Fokina M.A., Saltykov A.B., Morozova E.M., Samburova N.V., Vukolova M.N., Tezikov E.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sechenovmedj.com/jour/article/view/171

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors belong to the group of inotropic glutamate receptors, which are found in rat cardiomyocytes.

Aim

Aim. To evaluate the influence of a non-competitive antagonist of NMDA-receptors — МК-801, separately or in combination with glutamate and/or glycine, on cardiodynamic parameters, coronary flow and oxidative stress biomarkers in isolated rat heart.

Materials and methods

Materials and methods. 40 Wistar albino rats were divided into 4 groups (10 rats per group). Aorta of isolated rat heart was cannulated and perfused retrogradely by Krebs-Henseleit buffer in the Langendorf mode. Group 1 received МК-801 (50 µmol/l), group 2 received МК-801 and glycine (100 µmol/l), group 3 received МК-801 and glutamate (100 µmol/l) and group 4 received МК-801, glutamate and glycine. Parameters of cardiac dynamics and coronary blood flow were registered during the last minute of tested substance infusion (E) and at the point when artery perfusate samples were taken at the end of the control period (C). The difference between two points (C and E) was calculated and expressed in percent with a standard deviation.

Results

Results. Group 1 demonstrated the most prominent decrease of peak left ventricle (LV) pressure increase velocity (–47.59 ± 5.65)%, systolic and diastolic LV pressure: (–45.18 ± 4.87)% and (–37.24 ± 5.15)%, respectively and cardiac rate: (–28.63 ± 3.00)%. The most significant decrease of minimal LV pressure increase velocity was observed in group 2: (–47.43 ± 5.68)%, decrease of coronary blood flow — in group 3: (–23.02 ± 2.49)%. The most significant decline of oxidative stress biomarkers — nitrite and hydrogen peroxide — was observed in group 3: (–29.24 ± 2,70)% and (–23.43 ± 3.15)%, respectively; of superoxide anion radical (O2–) — in group 2: (–55.72 ± 6.90)%, of lipid peroxidation index — in group 1: (–35.77 ± 4.49)%.

Conclusion

Conclusion. Administration of МК-801 results in a statistically significant decrease of cardiac dynamic parameters and lipid peroxidation index, compared to MK-801 in combination with glutamate and/or glycine.

Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) относятся к группе ионотропных рецепторов глутамата, которые обнаружены в кардиомиоцитах крысы.

Цель

Цель. Изучить влияние неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов — МК-801 отдельно или в сочетании с глутаматом и/или глицином на кардиодинамические параметры, коронарный кровоток и биомаркеры окислительного стресса изолированного сердца крысы.

Материалы и методы

Материалы и методы. 40 крыс линии Wistar albino были разделены на 4 группы по 10 в каждой. Аорту изолированного сердца крысы канюлировали и ретроградно перфузировали раствором Кребса — Хензелейта по Лангендорфу. В группе 1 вводили МК-801 (50 мкмоль/л), в группе 2 — МК-801 и глицин (100 мкмоль/л), в группе 3 — МК-801 и глутамат (100 мкмоль/л), в группе 4 — МК-801, глутамат и глицин. Кардиодинамические параметры регистрировали в последнюю минуту применения веществ (E) и при заборе перфузата из коронарных сосудов в конце контрольного периода (С). Рассчитывали разницу между точками: C и E, которую выражали в процентах со стандартным отклонением.

Результаты

Результаты. В группе 1 отмечено наибольшее снижение максимальной скорости повышения давления в левом желудочке: (–47,59 ± 5,65)%, систолического и диастолического давления в левом желудочке: (–45,18 ± 4,87)% и (–37,24 ± 5,15)% соответственно, частоты сердечных сокращений: (–28,63 ± 3,00)%. Снижение минимальной скорости повышения давления в левом желудочке было наиболее значимым в группе 2: (–47,43 ± 5,68)%, коронарного кровотока — в группе 3: (–23,02 ± 2,49)%. Биомаркеры окислительного стресса (нитрит и перекись водорода) наиболее выраженно снижались в группе 3: (–29,24 ± 2,70)% и (–23,43 ± 3,15)% соответственно, супероксидный анионрадикал — в группе 2: (–55,72 ± 6,90)%, индекс перекисного окисления липидов: (–35,77 ± 4,49)% в группе 1.

Заключение

Заключение. МК-801 по сравнению с его сочетанием с глутаматом и/или глицином вызывает более выраженное снижение кардиодинамических параметров и индекса перекисного окисления липидов.

рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA)глутаматные рецепторыMK-801окислительный стрессглутаматглицинизолированное сердцеN-methyl-D-aspartate (NMDA) receptorsglutamate receptorsMK-801oxidative stressglutamateglycineisolated heartReferencesTraynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev. 2010; 62(3): 405–96. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451 PMID: 20716669Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev. 2010; 62(3): 405–96. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451 PMID: 20716669Martin S.J., Grimwood P.D., Morris R.G. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis. Annu Rev Neurosci. 2000; 23: 649–711. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.23.1.649 PMID: 10845078Martin S.J., Grimwood P.D., Morris R.G. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis. Annu Rev Neurosci. 2000; 23: 649–711. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.23.1.649 PMID: 10845078Wang Z.C., Zhao J., Li S. Dysregulation of synaptic and extrasynaptic N-methyl-D-aspartate receptors induced by amyloid-β. Neurosci Bull. 2013; 29(6): 752–60. https://doi.org/10.1007/s12264-013-1383-2 PMID: 24136243Wang Z.C., Zhao J., Li S. Dysregulation of synaptic and extrasynaptic N-methyl-D-aspartate receptors induced by amyloid-β. Neurosci Bull. 2013; 29(6): 752–60. https://doi.org/10.1007/s12264-013-1383-2 PMID: 24136243Moroni F., Luzzi S., Franchi-Micheli S., Zilletti L. The presence of N-methyl-D-aspartate-type receptors for glutamic acid in the guinea pig myenteric plexus. Neurosci Lett. 1986; 68(1): 57–62. https://doi.org/10.1016/0304-3940(86)90229-6 PMID: 2873540Moroni F., Luzzi S., Franchi-Micheli S., Zilletti L. The presence of N-methyl-D-aspartate-type receptors for glutamic acid in the guinea pig myenteric plexus. Neurosci Lett. 1986; 68(1): 57–62. https://doi.org/10.1016/0304-3940(86)90229-6 PMID: 2873540Morhenn V.B., Waleh N.S., Mansbridge J.N., et al. Evidence for an NMDA receptor subunit in human keratinocytes and rat cardiocytes. Eur J Pharmacol. 1994; 268(3): 409–14. https://doi.org/10.1016/0922-4106(94)90066-3 PMID: 7805765Morhenn V.B., Waleh N.S., Mansbridge J.N., et al. Evidence for an NMDA receptor subunit in human keratinocytes and rat cardiocytes. Eur J Pharmacol. 1994; 268(3): 409–14. https://doi.org/10.1016/0922-4106(94)90066-3 PMID: 7805765Näsström J., Böö E., Ståhlberg M., Berge O.G. Tissue distribution of two NMDA receptor antagonists, [3H]CGS 19755 and [3H]MK-801, after intrathecal injection in mice. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 44(1): 9–15. https://doi.org/10.1016/00913057(93)90275-x PMID: 8430132Näsström J., Böö E., Ståhlberg M., Berge O.G. Tissue distribution of two NMDA receptor antagonists, [3H]CGS 19755 and [3H]MK-801, after intrathecal injection in mice. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 44(1): 9–15. https://doi.org/10.1016/00913057(93)90275-x PMID: 8430132Leung J.C., Travis B.R., Verlander J.W., et al. Expression and developmental regulation of the NMDA receptor subunits in the kidney and cardiovascular system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 283(4): 964–71. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00629.2001 PMID: 12228067Leung J.C., Travis B.R., Verlander J.W., et al. Expression and developmental regulation of the NMDA receptor subunits in the kidney and cardiovascular system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 283(4): 964–71. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00629.2001 PMID: 12228067Seeber S., Becker K., Rau T., et al. Transient expression of NMDA receptor subunit NR2B in the developing rat heart. J Neurochem. 2000; 75(6): 2472–7. https://doi.org/10.1046/j.14714159.2000.0752472.x PMID: 11080199Seeber S., Becker K., Rau T., et al. Transient expression of NMDA receptor subunit NR2B in the developing rat heart. J Neurochem. 2000; 75(6): 2472–7. https://doi.org/10.1046/j.14714159.2000.0752472.x PMID: 11080199LeMaistre J.L., Sanders S.A., Stobart M.J., et al. Coactivation of NMDA receptors by glutamate and D-serine induces dilation of isolated middle cerebral arteries. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32(3): 537–47. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.161 PMID: 22068228LeMaistre J.L., Sanders S.A., Stobart M.J., et al. Coactivation of NMDA receptors by glutamate and D-serine induces dilation of isolated middle cerebral arteries. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32(3): 537–47. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.161 PMID: 22068228Chen H., Fitzgerald R., Brown A.T., et al. Identification of a h cysteine receptor in the peripheral endothelium and its role in proliferation. J Vasc Surg. Venous Lymphat Disord. 2005; 41(5): 85360. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2005.02.021 PMID: 15886671Chen H., Fitzgerald R., Brown A.T., et al. Identification of a h cysteine receptor in the peripheral endothelium and its role in proliferation. J Vasc Surg. Venous Lymphat Disord. 2005; 41(5): 85360. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2005.02.021 PMID: 15886671Bozic M., Valdivielso J.M. The potential of targeting NMDA r ceptors outside the CNS. Expert Opin Ther Targets. 2015; 19(3): 399–413. https://doi.org/10.1517/14728222.2014.983900 PMID: 25495517Bozic M., Valdivielso J.M. The potential of targeting NMDA r ceptors outside the CNS. Expert Opin Ther Targets. 2015; 19(3): 399–413. https://doi.org/10.1517/14728222.2014.983900 PMID: 25495517Shi S., Liu T., Li Y., et al. Chronic N-methyl-D-aspartate receptor activation induces cardiac electrical remodeling and increases susceptibility to ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2014; 37(10): 1367–77. https://doi.org/10.1111/pace.12430 PMID: 24888504Shi S., Liu T., Li Y., et al. Chronic N-methyl-D-aspartate receptor activation induces cardiac electrical remodeling and increases susceptibility to ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2014; 37(10): 1367–77. https://doi.org/10.1111/pace.12430 PMID: 24888504Maldonado C., Soni C.V., Todnem N.D., et al. H teinemia and sudden cardiac death: potential arrhythmogenic mechanisms. Curr Vasc Pharmacol. 2010; 8(1): 64–74. https://doi.org/10.2174/157016110790226552 PMID: 19485933Maldonado C., Soni C.V., Todnem N.D., et al. H teinemia and sudden cardiac death: potential arrhythmogenic mechanisms. Curr Vasc Pharmacol. 2010; 8(1): 64–74. https://doi.org/10.2174/157016110790226552 PMID: 19485933Gao X., Xu X., Pang J., et al. NMDA receptor activation i es mitochondrial dysfunction, oxidative stress and apoptosis in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Physiol Res. 2007; 56(5): 559–69. PMID: 16925458Gao X., Xu X., Pang J., et al. NMDA receptor activation i es mitochondrial dysfunction, oxidative stress and apoptosis in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Physiol Res. 2007; 56(5): 559–69. PMID: 16925458Hachem L.D., Mothe A.J., Tator C.H. Glutamate increases in vitro survival and proliferation and attenuates oxidative stress-induced cell death in adult spinal cord-derived neural stem/progenitor cells via non-NMDA ionotropic glutamate receptors. Stem Cells Dev. 2016; 25(16): 1223–33. https://doi.org/10.1089/scd.2015.0389 PMID: 27316370Hachem L.D., Mothe A.J., Tator C.H. Glutamate increases in vitro survival and proliferation and attenuates oxidative stress-induced cell death in adult spinal cord-derived neural stem/progenitor cells via non-NMDA ionotropic glutamate receptors. Stem Cells Dev. 2016; 25(16): 1223–33. https://doi.org/10.1089/scd.2015.0389 PMID: 27316370Jakovljevic V., Milic P., Bradic J., et al. Standardized aronia m nocarpa extract as novel supplement against metabolic syndrome: A rat model. Int J Mol Sci. 2018 Dec 20; 20(1): 149–67. https://doi.org/10.3390/ijms20010006 PMID: 30577476Jakovljevic V., Milic P., Bradic J., et al. Standardized aronia m nocarpa extract as novel supplement against metabolic syndrome: A rat model. Int J Mol Sci. 2018 Dec 20; 20(1): 149–67. https://doi.org/10.3390/ijms20010006 PMID: 30577476McGee M.A., Abdel-Rahman A.A. Enhanced vascular neuronal nitric-oxide synthase-derived nitric-oxide production underlies the pressor response caused by peripheral N-methyl-D-aspartate receptor activation in conscious rats. J Pharmacol Exp Ther. 2012; 342(2): 461–71. https://doi.org/10.1124/jpet.112.194464 PMID: 22580349McGee M.A., Abdel-Rahman A.A. Enhanced vascular neuronal nitric-oxide synthase-derived nitric-oxide production underlies the pressor response caused by peripheral N-methyl-D-aspartate receptor activation in conscious rats. J Pharmacol Exp Ther. 2012; 342(2): 461–71. https://doi.org/10.1124/jpet.112.194464 PMID: 22580349

The authors declare that there are no conflicts of interest present.