Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 10-е место в мировой статистике злокачественных опухолей: ежегодно диагностируется примерно 550 000 новых случаев и почти 200 000 смертей, в ближайшее время ожидается рост этих показателей [1][2].

Основным методом диагностики РМП является цистоскопия, во время которой эндоскоп через уретру вводится в мочевой пузырь с целью визуального осмотра его внутренней оболочки. При обнаружении любых подозрительных образований может быть проведена трансуретральная резекция для забора ткани на биопсию с целью оценки типа, подтипа и класса опухоли. Более того, трансуретральная резекция является первой линией лечения РМП, используемой для иссечения уротелиальных опухолей, и часто выполняется в момент установления диагноза. Однако назначение трансуретральной резекции зависит от результатов визуального осмотра, который является субъективным и подвержен ошибкам в зависимости от опыта оператора.

Действительно, цистоскопия в белом свете, являющаяся в настоящее время наиболее распространенным методом диагностики РМП, имеет частоту пропусков ранних стадий немышечных инвазивных папиллярных опухолей (стадии Ta и T1) до 24,9% по сравнению с фотодинамической цистоскопией [3]. Несмотря на разработку более надежных методов, таких как фотодинамическая и узкополосная визуализация [4], цистоскопия в белом свете остается одной из стандартных диагностических процедур для РМП2.

Автоматизированное обучение – это быстро развивающаяся область исследований в медицинской визуализации и радиологии, в которой используется искусственный интеллект (ИИ) с целью минимизации ошибок и облегчения интерпретации и принятия решений [5][6]. Системы автоматизированного проектирования с применением глубокого обучения разрабатываются для тщательного анализа изображений в различных областях медицины [7]. Все больше фактов демонстрируют возможность применения глубокого обучения в обработке изображений магнитно-резонансной и компьютерной томографии [8–11], высокой точности обнаружения полипов при колоноскопии [12][13], диагностике РМП по данным цистоскопии [14].

Модели глубокого обучения обычно требуют очень больших наборов данных для обучения, состоящих из сотен тысяч изображений. Во время каждой эпохи весь набор данных просматривается, что позволяет алгоритму эффективно регулировать веса и одновременно обучаться на крайне неоднородных выборках. Но получение таких объемов данных с учетом того, что каждое изображение прокомментировано клиническим специалистом, не представляется возможным в контексте получения медицинских изображений. Чтобы преодолеть это ограничение, можно использовать метод, известный как расширение набора данных, для искусственного дополнения имеющегося набора данных [15]. Использование расширения данных позволяет создавать случайные изменения для каждой эпохи вместо многократного обучения на одном и том же исходном наборе данных. Эти изменения должны быть выбраны с учетом специфики проблемы на основе образцов, присутствующих в исходном наборе данных.

Цель данного исследования – разработать и изучить эффективность сверточной нейронной сети (СНС) в обнаружении РМП и сегментации папиллярного рака на ограниченном наборе цистоскопических изображений.

Видеоматериалы для данного исследования были получены во время цистоскопических исследований, проведенных в УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова врачами-урологами по стандартной методике. В исследование включены 20 последовательных пациентов, набранных после начала исследования. Критерием включения служили гистологически подтвержденный диагноз «папиллярный РМП» и наличие записи цистоскопии.

Информативные изображения были извлечены и размечены врачом-урологом Лекаревым В.Ю. Окончательный набор данных состоял из 125 изображений, из которых 88 изображений – папиллярные опухоли, а 37 изображений демонстрировали здоровую ткань стенки мочевого пузыря.

Двоичные маски были созданы для каждого кадра на основе комментариев, предоставленных медицинским экспертом. Поскольку цистоскопические изображения обычно круглые, двоичные маски подгонялись вручную, чтобы исключить темные участки вокруг. Мы присваивали пикселю значение 1, если он попадал в границу опухолевой области, и 0 – в противном случае. К обучающей выборке отнесены 80% данных, а остальные 20% использовались для окончательного тестирования модели. Во избежание переобучения модели изображения, полученные у одного и того же пациента, включались либо в обучающую, либо в тестовую выборку. В результате обучающий набор содержал 100 изображений и соответствующих им масок для сегментации. Окончательный тестовый набор содержал 25 изображений и соответствующие им сегментационные маски.

Модель глубокого обучения была реализована на Python с использованием библиотек Keras и Tensorflow. Для определения контуров опухолей использовалась СНС, в частности конструкция кодер-декодер. Для кодирующей части была использована архитектура VGG16 [16] и заданы веса из модели VGG16, предварительно обученной на наборе данных ImageNet [17]. Декодер был разработан в соответствии с принципами архитектуры UNet [18] и обучен с нуля. Модель получала изображение размером 224×224 пикселей и создавала прогнозируемые маски сегментации того же размера, что и входные данные. Всего было 24 118 502 параметра, из которых все, кроме 434, являлись обучаемыми.

Все изображения требовали предварительной обработки для совместимости с используемой моделью. Исходные изображения и соответствующие маски с пояснениями были уменьшены до размера 224×224 пикселей, чтобы уменьшить количество параметров в СНС. Кроме того, необработанные RGB-изображения были выровнены по центру путем вычитания средних значений по каждому каналу, рассчитанных на основе набора данных ImageNet.

Модель обучалась с помощью функции потерь и оценивалась на тестовом наборе после каждой эпохи. Для определения оптимального количества эпох, необходимых для обучения, мы использовали метод «локтя», т.е. прекращали обучение, как только потери при проверке достигали своего глобального минимума и начинали расти: это означало, что модель чрезмерно подстраивается.

Для обнаружения границ опухоли на цистоскопических изображениях мы подобрали и внедрили СНС, разработанную специально для задач сегментации изображений. Архитектура нашей системы глубокого обучения состояла из двух фаз: кодирования и декодирования, схематично показанных на рисунке 1. Такая структура позволяет СНС извлекать из изображения сложные и абстрактные признаки, а затем восстанавливать пространственные отношения между ними. Перед анализом все изображения были изменены в размерах и выровнены для обеспечения совместимости с СНС. Модель получала исходное цистоскопическое изображение и выдавала двоичную маску, где 1 присваивалась пикселям в пределах предсказанной области опухоли, а 0 – в противном случае. Мы подготавливали нашу модель на обучающем наборе данных, минимизируя потери, опираясь на метрику Дайса [19], которая обычно используется в задачах сегментации изображений, поскольку она может эффективно работать с сильно несбалансированными классами. Модель оценивалась после каждой эпохи с использованием подтвержденного набора данных, чтобы предотвратить переобучение.

Модель состоит из двух этапов: кодирования и декодирования. Кодер получает на вход исходное цистоскопическое изображение и извлекает представления низшего и высшего уровней. После каждого блока сверток применяется операция подвыборки для создания схем признаков низкого разрешения. Эти схемы затем поступают в декодер для восстановления пространственной информации и создания высокоразмерной маски сегментации. Белые пиксели в бинарной маске определяют прогнозируемую область опухоли, черные пиксели – окружающую здоровую ткань (рис. 1).

Для расширения набора данных с учетом специфики изучаемой проблемы – папиллярная опухоль может выступать из любой части мочевого пузыря и наблюдаться под разными углами – мы применили вертикальные и горизонтальные повороты в сочетании со случайными вращениями, как показано на рисунке 2.

Эффективность итоговой модели оценивалась на тестовом наборе с помощью ряда метрик, включая метрику Дайса, чувствительность, специфичность, долю ложноположительных и ложноотрицательных значений, точность; построены ROC-кривые и рассчитана площадь под ROC-кривой.

Сравнение производительности модели, обученной на исходном наборе данных и на расширенном наборе, представлено в таблице.

Обучение модели на расширенном наборе данных привело к снижению частоты ложноотрицательных показателей с 17,82 до 17,30% (табл.).

Как видно из ROC-кривых, представленных на рисунке 3, модель, обученная на оригинальных изображениях, работает немного лучше по сравнению с подходом, основанном на расширении данных. Площадь под ROC-кривыми была равна 92,93 и 91,69% соответственно.

Модель показала хорошие результаты. Это видно из результатов анализа модели и при сравнении их с комментариями экспертов, полученными на основе данных (рис. 4). Согласно полученным результатам, модель способна распознавать характерные малозаметные признаки злокачественных образований, что приводит к точному определению границ опухоли.

Последние достижения в области машинного обучения способствуют технологическому прогрессу в различных областях. В здравоохранении особый интерес в последние годы вызывает компьютерная интерпретация радиологических и патологических данных, которая позволяет снизить рабочую нагрузку, давая врачам возможность сосредоточиться на более важных задачах. Очевидное преимущество можно заметить в передаче повторяющейся, умственно сложной и утомительной работы машинам, которые способны обеспечить более быструю и точную интерпретацию, повышая производительность и минимизируя контроль.

Направление ИИ под названием «глубокое обучение», в частности с использованием СНС, нашло свое применение в анализе различных данных медицинской визуализации. В зависимости от архитектуры СНС может быть выполнен ряд задач, включая классификацию заболеваний, распознавание поражений, сегментацию тканей и описание органов. Таким образом, глубокое обучение обеспечивает гибкость в обработке изображений в зависимости от конкретных клинических целей диагностики.

Пожалуй, самые яркие примеры диагностики с использованием глубокого обучения можно увидеть в радиологии. К ним относятся: выявление и стадирование рака легкого на основании данных компьютерной томографии [20], определение границ глиомы на предоперационных мультимодальных магнитно-резонансных томограммах [21], классификация образований при маммографических исследованиях [22][23]. Кроме того, глубокое обучение было успешно применено для выявления диабетической ретинопатии на фундус-фотографиях сетчатки [24] и для разделения кожных новообразований на злокачественные и доброкачественные [25]. Такие системы автоматизированного обучения потенциально могут способствовать улучшению результатов лечения онкологических пациентов за счет усовершенствования тестов для раннего выявления заболеваний и повышения эффективности диагностики [26].

В данном исследовании рассматривается применение глубокого обучения для обнаружения папиллярного РМП. Мы предложили использовать специализированную архитектуру СНС, предназначенную для сегментации цистоскопических изображений.

Одним из основных ограничивающих факторов, с которым мы столкнулись в нашем исследовании, характерном для медицинских исследований ИИ, был небольшой размер набора данных и отсутствие комментариев в других наборах данных. Мы предположили, что настройка СНС, ранее обученных на большем наборе данных, таком как ImageNet, может привести к более высокой производительности, чем обучение модели с нуля. Поэтому был использован заранее обученный VGG16, реализованный в качестве этапа кодирования модели.

Кроме того, исследование, посвященное обнаружению полипов на изображениях колоноскопии, показало, что различные стратегии расширения данных могут принести большую пользу при работе с ограниченным объемом данных [27]. Учитывая характер цистоскопического исследования, мы использовали вертикальные и горизонтальные перевороты, а также случайные повороты для имитации различных углов камеры. Мы исследовали, как такие изменения влияют на работу модели, и обнаружили, что, хотя общая оценка была немного хуже, удалось повысить чувствительность.

Данная работа иллюстрирует лишь первый шаг в долгом процессе внедрения системы автоматизированного обучения в клиническую практику. Необходимо провести проспективное клиническое исследование, чтобы оценить, приведет ли внедрение системы распознавания, дополненной ИИ, к увеличению чувствительности при обнаружении папиллярного РМП. В частности, можно ли обнаружить и удалить больше опухолей на ранних стадиях.

Созданная в работе нейросетевая модель показывает, что алгоритмы глубокого обучения способны обнаруживать признаки раннего папиллярного РМП с точностью метрики Дайса 82,82% для расширенного набора данных. Подобная модель может стать помощником врача при анализе цистоскопических изображений. Для широкого применения глубокого обучения в клинической практике необходимы дальнейшие исследования, включая масштабные клинические испытания и оценку эффективности алгоритма в реальных условиях. Тем не менее результаты данного исследования могут служить отправной точкой для развития новых методов диагностики РМП с использованием технологий глубокого обучения.

В.C. Розова разрабатывала нейросетевую модель, анализировала результаты, участвовала в написании рукописи. К. Руссо разрабатывал нейросетевую модель, анализировал результаты. В.Ю. Лекарев и А.М. Дымов осуществляли подготовку диагностических исследований, разметку изображений, анализ результатов. В.В. Казанцева участвовала в подготовке графических материалов и написании рукописи. А.С. Ржевский руководил исследованием, участвовал в получении первичных результатов. А.В. Звягин руководил исследованием, участвовал в написании рукописи.

Все авторы одобрили окончательную версию статьи.

Соответствие принципам этики. Исследование проведено в соответствии с разрешением Локального этического комитета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) № 22-21-09.12.2021. Все пациенты, включенные в исследование, дали письменное информированное согласие на обработку изображений цистоскопии. Все данные пациентов были обезличены перед дальнейшим изучением.

Доступ к данным исследования. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у авторов по обоснованному запросу.

Политика открытых данных: код для воспроизведения результатов доступен в открытом доступе: https://github.com/vladarozova/bladder-cancer/tree/master

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено за счет гранта Российского научного фонда № 22-24-201291.

1. https://rscf.ru/prjcard_int?22-24-20129&ysclid=lp6oqoxwl8139402339 (дата обращения: 16.11.2023). 2. Клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/11_3 (дата обращения: 17.08.2023).