Аутоиммунные заболевания (АИЗ) представляют собой гетерогенную группу патологических состояний, обусловленных дисрегуляцией иммунных реакций, вследствие чего ткани организма повреждаются цитотоксическими клетками или аутоантителами. АИЗ существенно снижают качество жизни пациентов, могут приводить к инвалидизации и летальному исходу. Несмотря на определенные успехи, терапия аутоиммунных заболеваний по-прежнему является вызовом, и интерес к разработке новых методов лечения только растет [1][2].

В последние годы все больше внимания уделяется обсуждению микробиома человека в контексте поддержания гомеостаза организма – многие исследователи отмечают роль этой сложной и динамичной экосистемы в формировании иммунного ответа, возникновении и прогрессировании аутоиммунных реакций [3]. В частности, была показана связь микробиоты кишечника с системной красной волчанкой [4][5], диабетом I типа [6], рассеянным склерозом [7], ревматоидным артритом [8][9]. Появляется все больше данных о роли микробиоты кожи и ротовой полости в развитии АИЗ [10–12]. Более того, терапевтические вмешательства, направленные на модуляцию микробиоты разных локусов (антибактериальная терапия, применение пробиотиков, трансплантация микробиоты от здорового донора), продемонстрировали клиническую эффективность в лечении АИЗ [13–25] (рис.).

Одним из многообещающих терапевтических агентов являются внеклеточные везикулы (ВВ) – синтезируемые клетками мембранные наночастицы, способные регулировать патофизиологические процессы в организме. По биогенезу ВВ подразделяют на апоптотические тельца, экзосомы и микровезикулы, отличающиеся способом образования, размером и специфичными маркерами [26].

Наиболее широко изучаемым классом ВВ являются экзосомы, образующиеся путем двойной инвагинации мембраны родительской клетки. Их диаметр составляет около 30–150 нм. Эффективность экзосом была показана, в частности, на экспериментальной модели рассеянного склероза (РС) (аутоиммунного энцефаломиелита): применение экзосом мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (МСК) костного мозга человека позволило значительно увеличить число новообразованных и зрелых олигодендроцитов, а также долю противовоспалительных М2 макрофагов [27]. В другом подобном эксперименте экзосомы МСК костного мозга человека, полученные после стимуляции культуры интерфероном-гамма, также способствовали снижению выраженности воспаления и демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС) и увеличению доли регуляторных Т-клеток в спинном мозге [28]. Регуляторные Т-клетки представляют собой особую популяцию Т-хелперов и играют важную роль в поддержании адекватного иммунного ответа, в том числе за счет подавления чрезмерного воспаления при АИЗ [29].

В исследованиях было продемонстрировано, что экзосомы эмбриональных МСК человека уменьшали экспрессию интерлейкина 17 (ИЛ-17) и белка системы комплемента C5b-9 в коже [30], а экзосомы МСК пупочного канатика человека подавляли гиперпролиферацию кератиноцитов и способствовали снижению индекса распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) на модели имиквимод-индуцированного псориаза у мышей [31]. Снижение признаков акантоза, а также повышение содержания регуляторных Т-клеток в коже мышей с имиквимод-индуцированным псориазом также наблюдалось при введении ВВ мононуклеаров пуповинной крови человека [32].

На модели диабета без ожирения (Non-Obese Diabetes, NOD) у мышей с аутоиммунным поражением слюнных желез (экспериментальная модель болезни Шёгрена (БШ)) применение экзосом МСК мелких слюнных желез слизистой оболочки губ человека позволило добиться снижения воспалительной инфильтрации и улучшения слюноотделения [33], а везикулы, полученные из стволовых клеток человека с индуцированной плюрипотентностью, способствовали индукции макрофагов в селезенке в сторону противовоспалительного М2-фенотипа и снижали количество Т-хелперов 17 [34].

Исследователи выделяют разнообразные молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта ВВ, в том числе с участием везикулярных белков, липидов или переносимых везикулами микроРНК. Однако их потенциальное воздействие на микробиом при АИЗ ранее практически не обсуждалось. Примечательно, что в контексте терапевтического эффекта и прямого влияния на иммунную систему в большей мере обсуждаются ВВ клеток человека, в то время как влияние на микробиом показано главным образом для бактериальных везикул [27][28][30–41].

Цель данного обзора – рассмотреть роль микробиоты разных локусов организма человека в развитии АИЗ и возможности ее модуляции. Нами были рассмотрены роли: микробиоты кишечника на примере РС, микробиоты кожи на примере псориаза, микробиоты ротовой полости на примере БШ. Отдельно обсуждается роль ВВ и возможности их применения для модуляции микробиома при терапии аутоиммунных заболеваний.

В обзоре использованы англоязычные источники из PubMed и Scopus с 1995 по 2023 год, две трети источников – статьи, опубликованные за последние 5 лет. При поиске были использованы следующие ключевые слова и словосочетания: «exosomes», «extracellular vesicles», «autoimmune diseases», «psoriasis», «multiple sclerosis», «autoimmune encephalomyelitis», «sjogren’s syndrome», «sjogren’s disease», «microbiome», «skin microbiota», «gut microbiota», «oral microbiota»

Представленный обзор обращен к врачам-исследователям, заинтересованным вопросами разработки инновационных методов терапии аутоиммунных заболеваний.

РС представляет собой хроническое аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением миелиновых оболочек нервных волокон ЦНС и проявляющееся двигательными, чувствительными и когнитивными нарушениями вплоть до инвалидизации и летального исхода [42][43]. По последним оценкам, в мире РС страдают 2,3–2,8 миллиона человек [44][45], причем заболевание манифестирует преимущественно у молодых трудоспособных людей, что имеет не только социальные, но и экономические последствия [46]. Несмотря на разработку препаратов, изменяющих течение РС [47], заболевание по-прежнему считается неизлечимым.

При РС эффекторные Т-клетки активируются и проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС, где происходит их реактивация [48]. Т-киллеры, несущие гликопротеины кластера дифференцировки 8 (cluster of differentiation 8, CD8+), будучи сенсибилизированными к антигенам миелина, оказывают прямое цитотоксическое действие, в то время как CD4+ Т-хелперы, в частности популяции Т-хелперов 1 и 17, способствуют дальнейшему прогрессированию воспаления за счет синтеза провоспалительных цитокинов. Так, Т-хелперы 1 продуцируют интерферон-гамма [49], в то время как Т-хелперы 17 синтезируют ИЛ-17, который не только способствует активации клеток микроглии [50][51], но и вносит вклад в дестабилизацию ГЭБ [52], приводя к усилению притока воспалительных клеток в ЦНС [53]. В-клетки также участвуют в патогенезе РС, как за счет образования аутоантител [54][55] и цитокинов [48] (преимущественно при первично-прогрессирующем типе), так и за счет презентации антигенов Т-клеткам (при рецидивирующем течении заболевания) [48].

Дисбиоз кишечной микробиоты был неоднократно описан в литературе как у пациентов с РС (табл.), так и при моделировании аутоиммунного энцефаломиелита на животных [7][56–61].

При этом до сих пор нет однозначного ответа на вопрос, является дисбиоз следствием или одним из триггеров заболевания [56][58]. Значимость роли микробиоты кишечника в развитии РС признана ученым сообществом, широко изучаются возможные механизмы сложных взаимодействий между иммунной, нервной системами и микробами кишечника по оси «кишечник–мозг» (англ. gut-brain axis).

Наряду с повышенной проницаемостью ГЭБ, при РС отмечается повышенная проницаемость кишечного барьера, которая может способствовать проникновению в кровь соединений, активирующих иммунные клетки и влияющих на развитие воспаления в ЦНС [62][63]. При моделировании заболевания на мышах было показано, что признаки повышенной проницаемости кишечника отмечаются уже на 7-й день эксперимента, до проявления неврологических симптомов [62].

Предполагается, что при РС именно микробиота кишечника вносит вклад в нарушение его проницаемости как за счет потери одних бактерий, так и за счет чрезмерного роста других в результате дисбиоза [64]. Так, бактерии вида Akkermansia muciniphila разрушают муцины – гликопротеины слизи, покрывающей кишечник. В норме данный процесс способствует обновлению и укреплению кишечного барьера [65], однако при чрезмерном увеличении числа данных бактерий при РС равновесие между процессами образования и деградации слизи нарушается и проницаемость кишечника может повышаться [66]. С другой стороны, численность бактерий рода Butyricimonas, производящих бутират (эфир масляной кислоты, относящейся к короткоцепочечным жирным кислотам, способным восстанавливать проницаемость кишечного барьера), у пациентов с РС, напротив, снижается [67].

Показано, что метаболиты многих бактерий-комменсалов толстой кишки могут оказывать непосредственное влияние на патогенез РС. Так, вышеупомянутые короткоцепочечные жирные кислоты, продукт ферментации пищевых волокон, способны восстанавливать не только проницаемость кишечного барьера, но и проницаемость ГЭБ [68].

Возможность восстанавливать проницаемость кишечного барьера также была показана для уролитина А и индолов [69–71]. Индолы, бактериальные метаболиты триптофана, могут также оказывать влияние на астроциты через арил-гидрокарбоновые рецепторы, снижая воспаление в ЦНС [72]. Для полисахарида А, продукта бактерий вида Bacteroides fragilis, была показана индукция CD4+ Т-хелперов в ИЛ-10-продуцирующие регуляторные FOXP3+ T-клетки [73]. Более того, по некоторым данным, микробиота кишечника может оказывать влияние на регуляцию миелинизации в ЦНС [74].

В экспериментах на трансгенных мышах и мышах с аутоиммунным энцефаломиелитом, индуцированным миелиновым гликопротеином олигодендроцитов, трансплантация микробиоты пациентов с РС повышала частоту развития заболевания и ухудшала его симптомы по сравнению с трансплантацией кишечной микробиоты здоровых доноров [75][76]. В свою очередь, микробиота здоровых доноров способствовала облегчению симптомов заболевания, в том числе за счет снижения активации микроглии и восстановления проницаемости ГЭБ [13], а также позволила нормализовать уровень мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови и улучшить показатели походки у пациентов с РС [14].

Аналогично, применение пробиотиков оказывало влияние на течение заболевания: так, например, на животной модели аутоиммунного энцефаломиелита применение штамма Escherichia coli Nissle 1917 приводило к снижению миграции аутореактивных CD4+ T-клеток в ЦНС и восстановлению проницаемости кишечника [18]. Штаммы Lactobacillus paracasei DSM 13434, Lactobacillus plantarum DSM 15312 и Lactobacillus plantarum DSM 15313 способствовали индукции регуляторных Т-клеток, причем при их применении по отдельности наблюдали исключительно профилактический эффект, в то время как совместное применение имело выраженное терапевтическое воздействие [19]. Сходный синергический эффект наблюдался при совместном применении Lactobacillus plantarum A7 и Bifidobacterium animalis [20].

Таким образом, сложные взаимодействия между микроорганизмами в некоторых случаях могут приводить к новым терапевтическим эффектам, как благоприятным, так и неблагоприятным, и это важно учитывать при подборе пробиотической терапии. В двух независимых исследованиях было показано, что терапевтическое применение бактерий Lactobacillus reuteri может быть ассоциировано как с облегчением симптомов аутоиммунного энцефаломиелита, так и с его обострением [21][77], что может объясняться особенностями взаимодействия с другими комменсалами кишечной микробиоты, а также экспрессией Lactobacillus reuteri пептидов, потенциально имитирующих миелиновый гликопротеин олигодендроцитов [78].

Псориаз представляет собой хроническое иммуноопосредованное мультифакториальное заболевание, характеризующееся поражением кожи. По эпидемиологическим данным, псориазом страдает 2–3% населения планеты; это социально значимое заболевание, резко снижающее качество жизни пациентов и в некоторых случаях приводящее к их социальной изоляции и стигматизации [79][80].

Ключевую роль в развитии псориаза играет иммунная система: в здоровой коже Т-клетки и дендритные клетки присутствуют в небольшом количестве и участвуют в защите от патогенов. При псориазе число активированных Т-клеток и дендритных клеток в коже возрастает; они выделяют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, запускают каскад реакций, обусловливающих характерные признаки псориаза, включая гиперпролиферацию кератиноцитов, их аномальную дифференцировку и ангиогенез [81].

Так, ИЛ-6 блокирует работу Т-регуляторных клеток, что усугубляет воспаление [82][83]. В то же время популяция Т-хелперов 17 активируется, что стимулирует синтез ИЛ-17, ИЛ-22 и пролиферацию кератиноцитов [84][85]. Секретируемые интерлейкины также способствуют привлечению из кровяного русла моноцитов, которые под действием провоспалительных цитокинов дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки и также начинают синтезировать провоспалительные цитокины, в частности фактор некроза опухоли-альфа [81].

Несмотря на широкий спектр разработанных подходов к терапии псориаза и возможность достижения стойкой ремиссии во многих случаях, данное заболевание продолжает считаться неизлечимым. В настоящее время для псориаза легкой степени предлагается местное лечение (глюкокортикостероиды, витамин D, фототерапия), в то время как при более тяжелом течении может быть рассмотрена системная терапия ретиноидами, метотрексатом, циклоспорином, препаратами моноклональных антител. Однако пациенты не всегда реагируют на подобранное лечение, более того, длительная системная терапия зачастую сопряжена с развитием побочных эффектов, в связи с чем растет интерес к изучению новых стратегий лечения псориаза [30].

В последние годы появляется все больше сведений о вовлеченности микробиома в патогенез псориаза [10][11]. Системный характер развития заболевания ассоциирован с изменениями в микробиоте разных локусов организма, в том числе кожи [86–91] (табл.).

Примечательно, что для некоторых таксонов при псориазе, в частности для рода Staphylococcus, в разных исследованиях было показано как увеличение [86][88], так и снижение [87][90] численности. Данный феномен можно объяснить разными методологическими подходами при проведении исследований. Известно, что микробиота непораженной кожи пациентов с псориазом отличается от микробиоты пораженных участков, однако она также отличается от микробиоты кожи здоровых добровольцев [92][93]. Так, в исследованиях Z. Gao и соавт. [86], A. Boix-Amorós и соавт. [88] анализировались особенности микробиоты пораженной и непораженной кожи при псориазе, а также микробиота кожи здоровых добровольцев, в то время как в исследовании A. Fahlen и соавт. [87] не анализировали образцы непораженной кожи пациентов с псориазом, а в исследовании M. Assarsson и соавт. [90] отсутствовала группа здоровых добровольцев. Выбор анатомической области для взятия образца также оказывает влияние на результат исследования, что объясняется особенностями физиологии кожи разных участков тела [94][95]. Наконец, способ получения образцов – биопсия либо мазки кожи – также может влиять на результат исследования, что необходимо учитывать при интерпретации и обсуждении полученных результатов [86–88][90][92].

В ходе экспериментов на модели имиквимод-индуцированного псориаза у мышей, а также в ходе клинических испытаний было неоднократно показано уменьшение псориазоподобного воспаления у животных и симптомов псориаза у пациентов, получавших антибиотики и пробиотики [15][16][23–25][96]. Однако в то время как эффект пробиотиков на микробиоту кишечника при псориазе освещен в литературе достаточно подробно, данных о модуляции микробиоты кожи при псориазе посредством местного применения препаратов практически нет [97][98].

Микробиота кожи при псориазе изменяется в ответ на биологическую терапию: так, лечение устекинумабом – ингибитором ИЛ-12 и ИЛ-23, приводило к увеличению численности бактерий семейства Acinetobacter и уменьшению бактерий класса Bacilli и порядка Gemellales на коже туловища, а также к увеличению численности бактерий семейства Bradyrhizobiaceae и снижению бактерий рода Staphylococcus в области волосистой части головы [94]. В результате курса облучения ультрафиолетом как в области псориатической бляшки, так и в непораженной коже пациентов значительно снижалась численность бактерий рода Pseudomonas, в то время как численность бактерий рода Clostridium возрастала [90]. Кроме того, фототерапия значительно сокращала численность бактерий класса Bacteroidia, порядка Enterobacteriales, семейств Bacteroidaceae, Odoribacteraceae, Prevotellaceae, Enterobacteriaceae, а также родов Bacteroides, Odoribacter, Prevotella в области пораженной кожи [92].

Механизмы влияния микробиоты кожи на развитие псориаза разнообразны. Например, повышенная численность бактерий вида Streptococcus pyogenes при псориазе ведет к повышенной выработке ими М-белка, способного активировать аутореактивные Т-клетки ввиду феномена молекулярной мимикрии с 50-кДа кератином I типа [99][100]. Кроме того, в результате взаимодействия с некоторыми микроорганизмами-комменсалами кератиноциты способны вырабатывать антимикробные пептиды кателицидины (cathelicidin antimicrobial peptides, LL-37), которые связываются с нуклеиновыми кислотами клеток эпителия, подвергнувшихся апоптозу. Комплексы LL-37 с ДНК стимулируют синтез интерферонов I типа плазмоцитоидными дендритными клетками, в то время как комплексы с РНК способствуют выработке фактора некроза опухоли-альфа и индуцибельной синтазы оксида азота (Inducible Nitric Oxide Synthase, iNOS) миелоидными дендритными клетками. Данные цитокины способствуют дифференцировке Т-клеток в Т-хелперы 17, вырабатывающие ИЛ-17 и ИЛ-22, там самым играя ключевую роль в развитии псориаза [11]. Микробиота кожи способна запускать аберрантную иммунную реакцию [101] и оказывать влияние на пролиферацию кератиноцитов [102], участвуя в развитии псориаза.

БШ представляет собой системное аутоиммунное поражение желез внешней секреции, прежде всего слюнных и слезных. При развитии симптомов на фоне других аутоиммунных патологий, например системной красной волчанки или ревматоидного артрита [103], заболевание рассматривается как синдром Шёгрена. БШ – одно из самых частых АИЗ: распространенность данной патологии в мире составляет 0,5–1% [12][104].

При БШ инфильтрация CD4+ Т-клетками, вырабатывающими провоспалительные цитокины, и выработка антинуклеарных аутоантител B-клетками повреждает экзокринные железы, что проявляется ксеростомией, сухим конъюнктивитом, дисфагией; характерны и внежелезистые проявления [105]. Помимо значительного снижения качества жизни, данное заболевание ассоциировано с развитием лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, в частности неходжкинских лимфом [103]. Как и для других АИЗ, в лечении БШ применяется главным образом иммуносупрессивная терапия, однако ведется разработка новых таргетных патогенетических подходов [105].

Предполагается, что дисрегуляция иммунного ответа на метаболиты микроорганизмов-комменсалов может быть предрасполагающим фактором для развития аутоиммунной реакции при БШ [12]. Так, например, было показано, что фактор фон Виллебранда типа А, синтезируемый комменсалом ротовой полости Capnocytophaga ochracea, ввиду феномена перекрестной реактивности может вести к активации Т-клеток в отношении антигена А синдрома Шёгрена (Sjogren’s syndrome A antigen, SS-A), также называемого Ro60 [106]. С другой стороны, нарушение гомеостаза в полости рта ввиду ксеростомии может вносить вклад в дальнейшее усугубление дисбиоза [107]. Было продемонстрировано, что при БШ микробиота ротовой полости может стать одной из терапевтических мишеней [108]. В частности, лечение низкими дозами доксициклина нормализовало уровень ряда метаболитов, связанных с дисбиозом микробиоты полости рта у пациентов с БШ [17]. Более подробная информация об особенностях изменения микробиоты ротовой полости при БШ [109–114] приведена в таблице.

ВВ вовлечены во множество физиологических и патологических процессов и участвуют в межклеточной коммуникации. Коммуникационная сеть охватывает не только везикулы, продуцируемые клетками человека, но и везикулы прокариотических клеток микробиома, и именно последние обсуждаются как потенциальный инструмент его модуляции. Было показано, что экзосомы способны оказывать влияние на состав микробиоты кишечника, однако возможные механизмы данных взаимодействий пока не до конца установлены [115]. Несмотря на то что кишечник является наиболее подробно изученным локусом в контексте связи микробиома человека и АИЗ, модуляция его микробиоты посредством ВВ при АИЗ на данный момент практически не представлена в литературе. Более того, большинство исследований, посвященных изучению взаимодействия между ВВ и микробиотой кишечника при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, преимущественно сосредоточено на моделях колита. В представленном обзоре намеренно рассматривалась менее широко освещенная взаимосвязь между микробиотой кишечника и РС, таким образом мы стремились подчеркнуть, что при АИЗ нарушение гомеостаза микробиома выходит за рамки пораженного органа. Впрочем, некоторые результаты, полученные на моделях колита, могут быть экстраполированы на модуляцию микробиоты кишечника, в частности при РС, и подсказать возможные направления для дальнейших исследований.

Так, многообещающими кандидатами для воздействия на микробиоту кишечника являются ВВ лактобактерий, которые играют первостепенную роль в поддержании гомеостаза кишечной микробиоты и обладают определенным иммуномодулирующим потенциалом [116–118]. Было показано, что ВВ Lactobacillus plantarum Q7 способствуют снижению количества провоспалительных (Proteobacteria) и увеличению количества противовоспалительных бактерий (Bifidobacteria и Muribaculaceae) в кишечнике [39].

В последние годы широко изучают ВВ, выделенные из молока: данный подход позволяет получить смесь везикул ряда полезных бактерий, включая лактобактерии. Сообщается, что ВВ, полученные из молока, способствуют увеличению количества бактерий родов Dubosiella, Bifidobacterium, Lachnoclostridium и Lachnospiraceae в кишечнике [40]. Более того, in vitro было продемонстрировано избирательное воздействие экзосом молока на бактерии: так, они не оказывают бактерицидного действия на грамположительные бактерии Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis, однако обладают бактериостатическим действием против грамотрицательных штаммов Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis, а также фунгистатическим действием на Candida albicans [41]. Кроме того, было показано, что ВВ молока способствовали восстановлению целостности кишечного барьера на модели индуцированного декстрансульфатом натрия колита у мышей [35]. Этот феномен может быть связан со стимуляцией синтеза короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике и их эфиров, в частности бутирата и ацетата [40]. Экзосомы МСК плаценты человека влияют на синтез короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике. В эксперименте L. Yang и соавт., в отличие от экзосом молока, они не оказали значительного влияния на синтез уксусной кислоты, однако способствовали синтезу масляной, валериановой и изомасляной кислот [36].

Говоря о потенциальной модуляции микробиоты кожи посредством ВВ необходимо отметить, что термины «пребиотики» (неперевариваемые ферментируемые соединения, стимулирующие рост и активность полезных бактерий), «пробиотики» (живые микроорганизмы, оказывающие положительный эффект на здоровье организма-хозяина) и «постбиотики» (продукты метаболизма микроорганизмов, оказывающие положительный эффект на здоровье организма-хозяина) традиционно применялись в контексте микробиоты кишечника, а в последние годы они также активно используются в контексте микробиоты кожи и местного применения [98][119–121].

ВВ богаты полиненасыщенными жирными кислотами, следовательно, способны выступать в качестве пребиотиков, способствуя росту липофильных бактерий, в частности Cutibacterium (ранее Propionibacterium), численность которых при псориазе снижается [122–125]. Подобное изменение микробиома имеет большое значение в патогенезе псориаза, поскольку известно, что данные бактерии способствуют развитию иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 2, а при снижении их количества баланс смещается в сторону ответа, опосредованного Т-хелперами 1, связанного с аутоиммунной активностью [121].

С другой стороны, ВВ самих бактерий, будучи продуктом их метаболизма, могут выступать в роли постбиотиков, причем, по некоторым данным, эффективность экзосом бактерий сравнима с эффективностью самих живых бактерий [37][38]. Более того, используя для терапии ВВ вместо самих бактерий, возможно избежать ограничений, связанных с тем, что живые бактерии могут быть ослаблены или повреждены на этапах культивирования или хранения. В ряде работ были продемонстрированы благоприятные эффекты ВВ бактерий здоровой микробиоты (Lactobacillus plantarum, Cutibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis) на кожу, в том числе на регуляцию секреции кожного сала [126], снижение пигментации и образования морщин [127], уменьшение проявлений атопического дерматита [128][129].

Модуляция микробиоты ротовой полости на данный момент остается непростой задачей и часто рассматривается в комбинации с модуляцией кишечной микробиоты. Тем не менее для ряда пробиотиков было показано влияние на адгезию патогенов, формирование биопленок и поддержание оптимального рН в ротовой полости [130]. Штамм Lactobacillus acidophilus LA5 способен снижать адгезию патогенных микроорганизмов Porphyromonas gingivalis и Fusobacterium nucleatum, а бактерии Lactobacillus fermentum – адгезию Streptococcus mutans [131][132]. В свою очередь, бактерии Lactobacillus salivarius способствуют повышению буферной емкости слюны (способности слюны нейтрализовать кислоты и щелочи, поддерживая оптимальный рН) [133]. Таким образом, лактобактерии представляют собой перспективный источник ВВ как для борьбы с дисбиозом кишечника, так и для модуляции микробиоты ротовой полости, в том числе при АИЗ.

Как показывает анализ литературных данных, наблюдается определенный дисбаланс в исследованиях эффектов ВВ эу- и прокариотического происхождения. Несмотря на то что научным сообществом признается основополагающая роль в межклеточной коммуникации и поддержании гомеостаза любых ВВ, продуцируемые микробиомом человека ВВ чаще рассматриваются в контексте влияния на микробиом, а продуцируемые клетками человека – на организм в целом. В то же время взаимодействие и тех и других везикул остается областью малоизученной, при этом перспективной с точки зрения разработки новых лекарственных препаратов.

Последние исследования подчеркивают важную роль микробиома организма человека в развитии АИЗ. Несмотря на то что на данный момент не установлено, является ли дисбиоз причиной или следствием дисрегуляции иммунных реакций, в ряде работ было продемонстрировано, что воздействие на микробиом облегчает симптомы основного заболевания, и это может оказаться эффективной терапевтической стратегией. ВВ, как было показано ранее, обладают широким спектром терапевтической активности за счет биологически активных веществ в составе; кроме того, результаты последних исследований позволяют предположить, что они могут быть также эффективны при воздействии на микробиоту разных локусов организма человека, в том числе при АИЗ. Полученные из разных источников ВВ способны стимулировать рост здоровой микробиоты и подавлять рост патогенных микроорганизмов. Для разработки новых стратегий терапии АИЗ необходимо более глубокое понимание сложных механизмов взаимодействия ВВ, микробиома и иммунной системы человека.

М.А. Пешкова, А.А. Корнеев и П.И. Котенева участвовали в сборе и анализе литературных источников, написании текста статьи, оформлении списка литературы, подготовке материала для публикации. Н.В. Кошелева провела научное редактирование статьи, доработала текст. П.С. Тимашев отвечал за отбор ключевой информации по тематике, финальную подготовку текста. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения о предоставлении из федерального бюджета грантов в форме субсидий в соответствии с пунктом 4 статьи 78.1 Бюджетного кодекса Российской Федерации на обеспечение проведения научных исследований российскими научными организациями и (или) образовательными организациями высшего образования совместно с иностранными организациями научных исследований в рамках обеспечения реализации программы двух- и многостороннего научно-технологического взаимодействия № 075–15-2021–951 от 28 сентября 2021 г.