Проведено одноцентровое когортное исследование пациентов, госпитализированных в терапевтические отделения Университетской клинической больницы № 4 в период с 01.02.2018 по 01.12.2018. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией о правах человека. Все участники подписали добровольное информированное согласие. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом (протокол № 07-15 от 15.07.2015).

Критериями включения были: наличие у пациентов высокого или очень высокого риска сердечнососудистых осложнений и прием статинов не менее 3 месяцев до включения в исследование.

Критериями исключения из исследования были: острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев до исследования, тяжелые заболевания печени и почек, наличие онкологических заболеваний.

Всего в исследование включены 53 пациента (31 мужчина и 22 женщины). В ходе исследования пациентам было предложено заполнить анкету, включающую информацию о социально-демографических характеристиках, факторах риска, статусе курения, а также сведения о принимаемых препаратах.

При отсутствии ССЗ для оценки сердечно-сосудистого риска использовалась шкала SCORE. Полученные результаты интерпретировались следующим образом: низкий риск <1%, умеренный 1-4%, высокий — 5-10% и очень высокий >10% [9]. При наличии ССЗ уровень риска определялся как очень высокий [10].

У каждого пациента был определен индекс массы тела (ИМТ), спектр сопутствующих заболеваний и рассчитан индивидуальный индекс коморбидности M. Charlson [11]. Оценка старческой астении проводилась с помощью шкалы хрупкости FRAIL (Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, Loss of Weight — Слабость, Выносливость, Движение, Заболевания, Потеря массы тела); критерием старческой астении считали наличие 3 признаков и более [12].

Скрининг когнитивных нарушений проводили с помощью Монреальской шкалы (МоСA), оценивали визуально-пространственную деятельность, исполнительные функции, внимание, концентрацию и оперативную память, речь, отсроченное воспроизведение. Показатель <26 баллов свидетельствовал о наличии когнитивных дисфункций [13].

Уровень тревоги и депрессии оценивали с помощью шкалы HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale, госпитальная шкала тревоги и депрессии). Показатель <7 баллов считали нормой, 8-10 баллов — субклинически выраженной тревогой или депрессией, >11 баллов — клинически выраженной тревогой или депрессией [14].

Эффективность гиполипидемической терапии оценивалась по достижению целевого уровня ХС ЛПНП в соответствии с действующими на момент проведения исследования рекомендациями по ведению пациентов с дислипидемиями (ESC/EAS), 2016: у пациентов с очень высоким риском — ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л, с высоким — ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л, с умеренным или низким — ХС ЛПНП < 3 ммоль/л [15].

Приверженность к терапии статинами определяли с помощью оригинального валидизированного опросника, который включал 4 вопроса о регулярности и соблюдении рекомендованного времени приема препаратов, об отношении пациентов к возможности пропустить прием медикаментов в зависимости от самочувствия (один вопрос по каждому пункту). Пациент самостоятельно отвечал на вопросы, выбирая один ответ из двух вариантов (правильный ответ — 1 балл). При обработке подсчитывали сумму баллов. Приверженными считали пациентов, набравших 4 балла, недостаточно приверженными — 3 балла, не приверженными — 2 балла и менее [16].

При статистической обработке полученных результатов использовались стандартные статистические методы и пакет программ Statistica 8.0 (Statsoft, США). Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение. Для изучения корреляции между порядковыми переменными для баллов шкал, дихотомическими номинальными переменными для статуса курения и приверженностью пациентов использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При проверке статистических гипотез выбран уровень значимостиp < 0,05.

Основные характеристики группы

Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1. Соотношение мужчин и женщин было с небольшим преобладанием мужчин — 58%. Возраст пациентов составил от 48 до 87 лет, среди них 18 (34%) были в возрасте до 65 лет и 35 (66%) — в возрасте 65 лет и старше. Средний ИМТ соответствовал избыточной массе тела, ожирение 1-2-й стадий отмечено у 20 (38%) пациентов. В исследованной группе значительная часть пациентов была курящей — 42%, сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 30%.

В исследованной группе выявлялась высокая распространенность артериальной гипертензии с преобладанием 2-й и 3-й стадий болезни — 42 пациента (79%). У каждого второго пациента диагностирована стенокардия напряжения, у каждого третьего — перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, три четверти пациентов имели симптомы ХСН.

Всего у 46 (87%) пациентов имелись ССЗ, в связи с чем они были отнесены к группе очень высокого риска. На момент включения в исследование у 7 (13%) пациентов ССЗ отсутствовали: 5 из них имели очень высокий риск развития ССЗ, 2 — высокий риск, рассчитанный по шкале SCORE.

Большинство пациентов принимали аторваста- тин — 38 (72%); симвастатин получали 12 (23%) и розувастатин — 3 (5%) пациента. Высокоинтенсивную терапию получали 6 (11%) пациентов (3 в группе аторвастатина и все получавшие розувастатин), остальные 47 (89%) принимали преимущественно низкие дозы статинов. При этом 47 (89%) пациентов принимали дженерики, 6 (11%) — оригинальные препараты. Целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут у 13 (25%) пациентов (табл. 2).

Анализ опросника приверженности к терапии статинами показал, что только половина пациентов оказалась приверженной к терапии статинами: 12 (23%) пациентов полностью приверженными, 14 (26%) — недостаточно приверженными (рис. 2).

Проведен анализ факторов, определяющих приверженность к терапии статинами. По данным анкетирования 36 (68%) пациентов были информированы об этой группе препаратов, 17 (32%) — не осведомлены о механизме действия, регулярности приема, побочных эффектах статинов. Из всех информированных пациентов 33 (92%) правильно ответили на вопросы о механизме действия и побочных эффектах статинов, ответы 3 (8%) — были неверными: пациенты считали, что препараты данной группы следует принимать курсом.

Следует отметить, что 18 (34%) пациентов принимали назначенную терапию статинами менее года, 5 (9%) — от 1 года до 2 лет, 12 (23%) — от 2 до 5 лет, 9 (17%) — более 5 лет, 9 (17%) обследованных пациентов не смогли предоставить данные о длительности приема статинов.

При проведении корреляционного анализа выявлена связь умеренной силы между информированностью пациентов и длительностью приема препаратов (г = 0,31, p = 0,005), а также курением (г = -0,35, p = 0,04).

Статистически значимых корреляций между возрастом, полом, информированностью и фактом приверженности выявлено не было.

Среди других изученных факторов, влияющих на приверженность, были: наличие коморбидной патологии, старческой астении, тревожных и депрессивных расстройств, снижение когнитивных функций.

Так, анализ частоты сопутствующих заболеваний показал, что в обследуемой группе все пациенты имели одно и более сопутствующее заболевание, а у 18 (34%) — регистрировали 5 и более заболеваний. В структуре сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались заболевания желудочно-кишечного тракта (66%), мочевыделительной системы (43%), эндокринной системы (40%), органов дыхания (34%)

Результаты анализа индекса M. Charlson подтверждают наличие коморбидной патологии у обследованных пациентов. Установлено, что индекс ко- морбидности у 3 (5%) пациентов составил 1-2 балла, что оценивает их 10-летнюю выживаемость на уровне 90-96%, у 12 (23%) пациентов индекс M. Charlson был равен 3-4 баллам, при этом оцененная 10-летняя выживаемость составила 53-77%. Следует подчеркнуть, что остальные 38 (72%) пациентов имели индекс коморбидности 5 и более баллов, что свидетельствует о том, что оцененная 10-летняя выживаемость составляет менее 21%. Выявлена статистически значимая положительная сильная взаимосвязь между возрастом и индексом M. Charlson (г = 0,7; p = 0,001). Значимой корреляции между приверженностью и индексом M. Charlson не установлено (г = 0,2; p = 0,324).

У 35 пациентов 65 лет и старше проводилась оценка старческой астении с помощью шкалы хрупкости FRAIL. Значительная часть пациентов — 15 (43%) была без признаков старческой астении («крепкие»), 11 (31%) отнесены к уязвимым. Легкая степень хрупкости выявлена у 5 (14%) пациентов, средняя — у 2 (6%), тяжелая — у 2 (6%). Обнаружена положительная корреляционная связь умеренной силы между шкалой FRAIL и индексом коморбидности (г = 0,43; p = 0,001). Значимой корреляции между приверженностью и шкалой хрупкости FRAIL не установлено (г = 0,1; p = 0,278).

В нашем исследовании также были проведены скрининговые обследования на выявление когнитивных дисфункций, депрессии и тревоги. У 38 (72%) пациентов выявлено снижение когнитивных функций, при этом установлена связь между показателями нейропсихологического теста МоСА и приверженностью (г = 0,44, p = 0,04). Кроме того, установлена статистически значимая корреляция между параметрами шкал МоСА и FRAIL (г = -0,37, p = 0,04).

Анализ данных опроса с помощью шкалы HADS показал, что клинически выраженная тревога регистрировалась у 6 (11%) пациентов, субклинически выраженная тревога — у 8 (15%), клиническая депрессия — у 2 (4%), субклиническая депрессия — у 10 (19%). При этом была выявлена статистически значимая отрицательная связь умеренной силы между фактом приверженности к лечению и депрессией (г = -0,32; p = 0,04). Чем ниже были баллы по шкале HADS, тем лучше пациенты соблюдали врачебные назначения. Кроме того, установлена положительная связь между фактом приверженности и тревогой (г = 0,44; p = 0,04). Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты с тревожными расстройствами были более привержены к терапии статинами.

По результатам проведенного корреляционного анализа было установлено, что данные шкалы FRAIL взаимосвязаны с наличием депрессии (г = 0,39; p = 0,04) и тревоги (г = 0,34; p = 0,04). Анализ влияния гендерных отличий на состояние когнитивных функций, наличие или отсутствие тревожно-депрессивных расстройств показал отсутствие статистически значимых различий.

В нашем исследовании проведен анализ приверженности пациентов к лечению статинами в условиях реальной клинической практики. Изучены факторы, влияющие на этот показатель, такие как возраст, пол, информированность пациентов, наличие коморбидной патологии, когнитивных, депрессивных и тревожных расстройств.

Следует отметить, что большинство обследуемых были пожилые в возрасте 65 лет и старше, которые относились к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Известно, что приверженность к лечению является ключевым фактором эффективности терапии и позволяет существенно снизить риск развития осложнений. Анализируя степень приверженности к терапии статинами, мы выявили, что только 23% пациентов были полностью привержены к лечению и выполняли все рекомендации по частоте приема и дозировке препаратов. Полученные результаты согласуются с данными литературы, которые подтверждают низкую приверженность к терапии у пациентов с хроническими заболеваниями [17].

При этом целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут только у 25% пациентов. По данным различных исследований, частота достижения целевых цифр ХС ЛПНП варьирует в достаточно широком диапазоне. Так, в исследовании DYSIS, в котором изучалась проблема приверженности к терапии, установлено, что назначение статинов привело к достижению целевого уровня ХС ЛПНП только у 12% пациентов очень высокого риска и 33% пациентов высокого риска [18]. В исследовании EUROASPIRE IV, включившем более 6000 пациентов с ИБС из 24 стран, достижение целевых уровней ХС ЛПНП не превышало 19% [19]. А в исследовании ЭССЕ-РФ у пациентов в группе очень высокого риска доля больных, достигших целевых уровней, была значительно ниже и составила 7,7% [20]. Более высокая частота достижения целевых цифр ХС ЛПНП в нашем исследовании, возможно, объясняется относительно небольшой выборкой, что является ограничением нашего исследования.

Следует также отметить, что прием статинов в исследованной группе на догоспитальном этапе осуществлялся в низких дозах, что также согласуется с работами других авторов. Так, в исследовании АРГО [21] установлено, что рекомендуемые дозы статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) были низкими, а максимальные дозы препарата в исследовании практически не назначались.

В нашей работе изучены предикторы низкой приверженности к терапии. Выявлено, что 32% пациентов не информированы о статинах (не осведомлены о механизме действия, регулярности приема, побочных эффектах статинов) а 8% считают, что препараты данной группы следует принимать курсом. В ряде исследований также было установлено, что недостаточная информированность может способствовать низкой приверженности к терапии статинами [22][23]. Выявленная прямая взаимосвязь между информированностью и длительностью приема статинов подтверждает необходимость проведения обучающих программ у пациентов с ССЗ.

Кроме того, в нашем исследовании выявлены статистически значимые отрицательные корреляционные связи между информированностью пациентов и курением, что косвенно свидетельствует о том, что курящие пациенты имеют меньшую мотивацию к приему статинов. В литературе имеются данные о том, что табакокурение, наряду с депрессией, способствует низкой приверженности к терапии [24].

Анализ коморбидности и мультиморбидности у обследованных пациентов выявил высокую распространенность сопутствующих заболеваний, частота которых увеличивается с возрастом, что подтверждается значимой положительной связью между возрастом и индексом M. Charlson. Известно, что возраст является предиктором многих хронических заболеваний, поэтому для пациентов пожилого возраста характерна высокая коморбидность, которая достигает, по данным литературы, 62% среди пациентов 65-74 лет [25].

Коморбидные и мультиморбидные пациенты часто сталкиваются с полипрагмазией. Результаты исследований, посвященных изучению приверженности к лечению статинами при полипрагмазии, противоречивы [26][27][28]. Так, в работе Mohammed S. и соавт. [28] была выявлена низкая приверженность у пациентов, которые принимали большое количество препаратов. Авторы объясняют выявленную закономерность страхом пациентов из-за возможных негативных межлекарственных взаимодействий. Противоположные результаты были получены в исследовании Lavikainen P. и соавт. [26], где выявлена высокая приверженность к терапии у пациентов с большим количеством принимаемых препаратов. По данным других авторов, связь между подобными параметрами отсутствовала [27]. Дискордантность литературных данных может быть объяснена различной выборкой, методами диагностики приверженности, а также влиянием других факторов на степень приверженности.

При анализе данных, полученных в нашем исследовании с помощью шкалы FRAIL, установлено, что у 26% пациентов старше 65 лет были обнаружены признаки старческой астении. По данным литературы, распространенность старческой астении среди людей старше 65 лет колеблется от 4 до 59% и зависит от использованной в исследованиях модели диагностики [29].

Известно, что ССЗ тесно связаны с нарушением когнитивных функций. В нашей работе когнитивные нарушения были выявлены у 72%, при этом чаще когнитивные дисфункции диагностировались у пациентов со старческой астенией. Кроме того, выявлено, что пациенты с когнитивными расстройствами были менее привержены к терапии, что согласуется с данными литературы. Так, в работе Kirkpatrick A.C. и соавт. [30] было установлено, что у пациентов с асимптомным стенозом сонных артерий и когнитивной дисфункцией отмечалось снижение приверженности к терапии статинами.

Проведенное тестирование с помощью шкалы HADS позволило выявить признаки тревожно-депрессивных расстройств разной степени выраженности. Следует отметить, что психотропные препараты для корректировки тревожно-депрессивных расстройств пациенты не принимали. Установлено, что более привержены к лечению пациенты с тревожными расстройствами, что, возможно, объясняется более внимательным отношением пациентов к своему здоровью. Однако, согласно данным литературы, наличие тревоги, наряду с депрессией, у пациентов ассоциируется с низкой приверженностью к терапии, что объясняется забывчивостью пациента как основной причиной пропуска приема препарата [31]. Следует отметить, что в данном исследовании оценивалась приверженность к терапии у пациентов, перенесших мозговой инсульт.

Таким образом, своевременное выявление и коррекция когнитивных, депрессивных расстройств может способствовать улучшению приверженности к лечению пациентов.

Учитывая то, что лечение пациентов продолжается в течение многих лет, роль врача состоит не только в индивидуальном подборе эффективной дозы статинов, но и в выявлении больных с высоким риском формирования низкой приверженности к терапии и принятию эффективных мер для повышения приверженности.

Полученные данные исследования позволят шире осветить вопросы приверженности к терапии статинами в условиях реальной клинической практики. Вместе с тем вследствие относительно небольшой выборки возможно отклонение полученных результатов при проведении исследований на больших популяциях пациентов.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что наличие депрессии и снижение когнитивных функций ассоциированы c уменьшением приверженности к лечению статинами.

В.И. Подзолков разработал основную концепцию и дизайн исследования, окончательно утвердил публикуемую версию статьи и согласен принять на себя ответственность за все аспекты работы. А.Е. Брагина разработала дизайн исследования и написала основную часть финальной версии статьи. Л.В. Васильева, Ю.Н. Родионова и Ю.П. Гринцевич осуществляли набор пациентов, сбор клинических, лабораторных и анкетных данных, статистическую обработку и написали часть финальной версии статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).