Онкологические заболевания остаются одной из ключевых медико-социальных проблем современного здравоохранения, занимая высокие места в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) в 2022 году в мире зарегистрировано около 20 млн новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) и свыше 9,7 млн смертей от рака [1]. По оценкам экспертов, к 2050 году число первичных случаев может превысить 35 млн, что во многом связано с глобальным старением населения, изменениями образа жизни и воздействием канцерогенных факторов окружающей среды [2].

Существенный перелом в лекарственном лечении ЗНО обеспечило внедрение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ). В отличие от цитостатической и таргетной терапии, данные препараты не поражают опухолевую клетку напрямую, а восстанавливают способность иммунной системы распознавать и уничтожать ее. Применение моноклональных антител – ингибиторов рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) и его лиганда (programmed death-ligand 1, PD-L1) – продемонстрировало высокую эффективность при лечении различных ЗНО, включая локализованные и метастатические формы, и ассоциировано с увеличением продолжительности жизни пациентов [1][3–5].

В то же время, активируя иммунную систему, ИКТИ могут вызывать так называемые иммуноопосредованные нежелательные явления (НЯ) в различных органах и системах. Патология щитовидной железы является одним из наиболее распространенных НЯ, развивающихся на фоне противоопухолевой иммунотерапии [6]. Наиболее частой иммуноопосредованной тиреопатией (ИТ) является тиреоидит, протекающий с развитием тиреотоксической фазы и завершающийся формированием стойкого гипотиреоза, требующего длительной заместительной терапии [7–9]. Патогенез данного осложнения не полностью изучен, предполагаемые механизмы включают иммуноопосредованную деструкцию тироцитов, активацию аутоантител к щитовидной железе и перекрестную активность между опухолевыми антигенами и тиреоидной тканью [10][11].

Результаты, полученные в ряде недавних исследований, свидетельствуют о том, что развитие иммуноопосредованных НЯ, в том числе со стороны щитовидной железы, может быть связано с улучшением клинических исходов у пациентов, получающих терапию ИКТИ [12–14].

Цель исследования – оценить ассоциацию между развитием ИТ и показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с ЗНО различной локализации, получающих терапию ИКТИ.

Проведено многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование. Осуществлялся сплошной набор пациентов, обратившихся для проведения плановой системной противоопухолевой терапии по поводу солидных ЗНО в ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Клиническую больницу АО «Группа компаний МЕДСИ», Университетскую клинику МНОИ ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В. Ломоносова» и многопрофильном медицинском центре «ВитаМед» в период с 07.10.2019 по 27.12.2024.

Объем выборки (n = 235) определен на этапе планирования исследования и выбран исходя из приемлемой точности оценки ожидаемой частоты ИТ порядка 20–25% по данным опубликованных работ по терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 (95% доверительная погрешность ≈ ±(5–6) п.п.) и достаточного числа событий для проверки связи с выживаемостью: при 91 событии исследование способно выявлять умеренный эффект (отношение рисков около 0,5) с мощностью 80% и двусторонним уровнем значимости 0,05.

Потоковая диаграмма включения пациентов представлена на рисунке 1. Для участия в исследовании оценены 258 пациентов.

Критерии включения:

Критериям включения соответствовали 254 пациента.

Критерии невключения:

Критерии исключения:

Критерии невключения выявлены у 14 пациентов. Из окончательного анализа исключены 5 пациентов: по причине потери наблюдения – 4 пациента и 1 пациент из-за отсутствия лабораторных данных. В исследование включены 235 пациентов (156 мужчин и 79 женщин), впервые получавших терапию препаратами из группы ингибиторов PD-1/PD-L1.

Стадирование ЗНО проводилось в соответствии с 8-й редакцией системы TNM Американского объединенного комитета по раку (American Joint Commission on Cancer, AJCC), актуальной на период исследования [15].

Оценка уровня гормонов щитовидной железы проводилась исходно и в рамках обязательного скрининга осложнений каждые 4 недели после назначения терапии ИКТИ и внепланово – при появлении клинических симптомов нарушения функции щитовидной железы. Лабораторные исследования выполнялись централизованно в независимой лаборатории ООО «ИНВИТРО». Определение концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4) и свободного трийодтиронина (свТ3) проводилось методом иммунохемилюминесцентного анализа с использованием автоматического анализатора Alinity i (Abbott, США) и соответствующих реагентов производителя. Референсные значения составляли: ТТГ – 0,4–4,0 мкМЕ/мл, свТ4 – 9,0–19,05 пмоль/л, свТ3 – 3,0–5,6 пмоль/л.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы выполнялось централизованно на базе УКБ № 2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) на аппарате Voluson-I (General Electrics, США) линейным датчиком 12 МГц.

При повышении уровня ТТГ более 4 мкМЕ/мл в сочетании с нормальным или сниженным свТ4 диагностировался гипотиреоз.

Тиреоидит подтверждался снижением уровня ТТГ при повышенном или нормальном уровне свТ4, свТ3 для тиреотоксической фазы или повышением уровня ТТГ в сочетании со сниженным или нормальным уровнем свТ4, свТ3 для гипотиреоидной фазы заболевания1.

В соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network) деструктивный характер тиреотоксикоза предполагали при самостоятельном переходе транзиторного тиреотоксикоза в гипотиреоз при повторной оценке функции щитовидной железы [16]. Для исключения болезни Грейвса дополнительно учитывали отсутствие характерной клинической картины (включая орбитопатию), отсутствие усиленного внутритиреоидного кровотока по данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием и отсутствие повышения скорости кровотока в нижней щитовидной артерии более 40 см/с.

Выживаемость без прогрессирования оценивали как интервал от начала лечения ИКТИ до прогрессирования ЗНО в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение) [17] или смерти пациента, в зависимости от того, что наступало раньше. Общую выживаемость оценивали как интервал от начала лечения ИКТИ до смерти от любой причины или даты последнего контакта с пациентом (цензурированное наблюдение). Оценку динамики опухолевого процесса с использованием компьютерной томографии (КТ) проводили каждые 12 недель.

Степень тяжести иммуноопосредованных НЯ оценивали в соответствии с общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) [18]. Наблюдение завершалось при прогрессировании ЗНО, смерти или отказе пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Количественные показатели проверяли на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении количественные показатели представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения, при отклонении от нормального распределения – в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й; 75-й процентили).

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и долей в процентах. Сравнение двух групп по количественным показателям при нормальном распределении и равенстве дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. При отклонении распределения от нормального использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

Сравнение категориальных признаков выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при ожидаемых частотах более 10), при меньших ожидаемых частотах использовали двусторонний точный критерий Фишера. Анализ выживаемости выполнялся методом Каплана–Мейера. Сравнение групп по времени до развития летального исхода и прогрессирования проводилось с помощью лог-рангового теста. Для оценки риска событий применялись однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса с расчетом отношения рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне значимости p < 0,05.

Статистический анализ проводился с использованием языка R 4.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и компьютерной программы StatTech v. 4.6.1 (ООО «Статтех», Россия).

За весь период наблюдения иммуноопосредованная патология щитовидной железы зарегистрирована у 52 пациентов (22,1%); при манифестации тиреотоксикоз и гипотиреоз отмечались с одинаковой частотой (по 26 случаев). Во всех случаях тиреотоксикоза была исключена болезнь Грейвса.

Тиреотоксикоз во всех случаях носил транзиторный характер и был обусловлен деструктивным тиреоидитом. У одного пациента гипотиреоз развился в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома, с сочетанием первичной надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета. Медиана времени до манифестации ИТ от начала терапии ИКТИ составила 7,9 (6,0–9,1) недели.

Всем пациентам с гипотиреозом назначена заместительная терапия левотироксином в дозе 75–150 мкг в сутки с достижением и последующим поддержанием уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. В тиреотоксическую фазу деструктивного тиреоидита 9 пациентам для контроля тахикардии назначали бета-блокаторы.

Все выявленные нарушения функции щитовидной железы классифицированы как НЯ 1–2-й степени по шкале CTCAE и не потребовали прекращения лечения или корректировки доз применяемых препаратов ИКТИ.

В обеих группах большинство пациентов были мужчинами, средний возраст составлял около 60 лет, группы не различались по этим признакам. Почти у половины пациентов в обеих группах первичный очаг локализовался в легком (42–50%). Опухоли желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, печени) отмечались у 19–25% пациентов, а меланома кожи – у 12–19%. Более чем у половины была диагностирована 4-я стадия ЗНО (табл.).

Различий по ранее проведенному лечению между группами не установлено. У значительной части пациентов в обеих группах в анамнезе отмечалась предшествующая системная противоопухолевая терапия (54–66%). У половины пациентов первой группы и 40% пациентов второй группы ранее выполнялось хирургическое вмешательство. Лучевая терапия в анамнезе была проведена примерно четверти пациентов в обеих группах.

Большинство пациентов в обеих группах получали ингибиторы PD-1, причем наиболее часто назначался ниволумаб, за которым следовал пембролизумаб; тислезумаб применялся реже. Доля пациентов, получавших ингибиторы PD-L1 (атезолизумаб или авелумаб), была заметно ниже и составляла 9–10% в каждой группе.

Сравнительный анализ показал, что развитие ИТ статистически значимо ассоциировано со снижением риска прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами без патологии щитовидной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов без тиреопатии составила 40,0 недели от начала наблюдения (95% ДИ: 34,0–50,8), тогда как у пациентов с развившейся тиреопатией – 126,2 недели (95% ДИ: 109,0–259,2).

В однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса наличие ИТ ассоциировалось со статистически значимым снижением риска прогрессирования (HR 0,37; 95% ДИ: 0,25–0,55; p < 0,001), что соответствует снижению относительного риска события примерно в 2,7 раза (рис. 2).

К моменту завершения наблюдения зарегистрирован 91 летальный исход (38,7%). Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимую ассоциацию развития ИТ со снижением риска смерти.

Медиана общей выживаемости в группе пациентов без тиреопатии составила 147,0 недели от начала наблюдения (95% ДИ: 101,0–172,5), тогда как в группе с развившейся тиреопатией – 211,6 недели (95% ДИ: 161,1–259,2).

В однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса развитие ИТ ассоциировалось со статистически значимым снижением риска летального исхода (HR 0,43; 95% ДИ: 0,25–0,73; p = 0,002), что соответствует снижению относительного риска события примерно в 2,3 раза.

Однолетняя и трехлетняя общая выживаемость в группе пациентов с ИТ составила 91,9% (95% ДИ: 79,9–96,9) и 69,9% (95% ДИ: 52,4–82,0) соответственно, тогда как в группе без тиреопатии – 69,0% (95% ДИ: 60,6–76,0) и 43,9% (95% ДИ: 33,3–53,9) (лог-ранговый тест, p = 0,002; рис. 3).

В представленном исследовании, являющемся первым проспективным многоцентровым исследованием в Российской Федерации, показана ассоциация между развитием ИТ и улучшением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с различными вариантами ЗНО, получающих терапию ингибиторами PD-1/PD-L1.

Наши данные согласуются с результатами метаанализа Y.M. Cheung и соавт. [19], в котором развитие тиреоидных иммуноопосредованных НЯ на фоне терапии ИКТИ ассоциировалось со снижением риска смерти примерно на 48% и риска прогрессирования примерно на 42%. В нашем исследовании ассоциация с выживаемостью без прогрессирования была более выраженной: наличие ИТ сопровождалось трехкратным увеличением медианы выживаемости и снижением риска прогрессирования в однофакторной модели Кокса на 63%, при этом однолетняя и трехлетняя общая выживаемость у пациентов с ИТ превышала соответствующие показатели в группе без тиреоидной дисфункции на 22,9 и 26 процентных пункта соответственно.

Следует отметить, что в наше исследование была включена гетерогенная популяция пациентов с различными ЗНО: почти у половины больных в обеих группах первичный очаг локализовался в легком, на втором месте по частоте находились опухоли желудочно-кишечного тракта (желудка, пищевода, печени), на третьем месте  – меланома кожи. В исследованиях Š. Cerić и соавт. [13], M. Xiao и соавт. [20], A. Dawidowska и соавт. [14] на отдельных когортах пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком желудка и меланомой кожи, а также в ряде работ с когортами пациентов со смешанными ЗНО [21][22] показано, что развитие иммуноопосредованных НЯ, в том числе тиреоидных, ассоциируется с повышением эффективности терапии ИКТИ и улучшением выживаемости. Использование модели Кокса с зависящей от времени ковариатой, учитывающей иммуноопосредованные тиреоидные нарушения как событие, возникающее в ходе наблюдения, в ряде исследований позволило минимизировать влияние «эффекта дожития» и подтвердить устойчивость выявленной ассоциации [13][23].

Таким образом, полученные данные подтверждают, что выявленная в настоящем исследовании ассоциация носит воспроизводимый характер и наблюдается в различных группах пациентов, включая как однородные нозологические группы, так и гетерогенные когорты пациентов. В совокупности это позволяет рассматривать тиреоидные иммуноопосредованные НЯ как потенциальный суррогатный маркер эффективности терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 у пациентов с различными ЗНО. Хотя точные биологические механизмы выявленной ассоциации остаются предметом обсуждения, предполагается, что развитие ИТ отражает активацию системного иммунного ответа, индуцированного терапией ИКТИ. В этом контексте тиреоидная дисфункция рассматривается не как самостоятельный фактор, улучшающий выживаемость, а как клинический маркер более выраженной противоопухолевой иммунной активности, что и может объяснять выявленную ассоциацию с более благоприятными онкологическими исходами [24][25].

Считается, что ИКТИ нарушают механизмы периферической иммунологической толерантности, что приводит к активации аутореактивных Т-клеточных клонов, Т-клеточно-опосредованному повреждению тиреоидного эпителия и формированию деструктивного тиреоидита. Серологический профиль при ИКТИ-ассоциированной тиреопатии при этом отличается от классического тиреоидита Хашимото: аутоантитела к тиреоидным антигенам выявляются реже и, как правило, в более низких титрах, что указывает лишь на частичное совпадение иммунопатогенеза со спонтанной аутоиммунной патологией [24][26].

При наблюдении пациентов в нашей когорте установлено, что общая частота ИТ составила 22,1%, что сопоставимо с данными метаанализа J. de Filette и соавт. [10], в котором тиреоидная дисфункция наблюдалась в среднем у 20–30% пациентов, получающих ингибиторы PD-1/PD-L1. Наиболее часто тиреоидит манифестировал в течение первых 8 недель после начала терапии ИКТИ, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований E.M. Presotto и соавт. [27] и R.M. Ruggeri и соавт. [28], в которых среднее время до манифестации НЯ со стороны щитовидной железы составляло в среднем 6–10 недель.

В нашей когорте частота тиреотоксической и гипотиреоидной фаз ИТ была сопоставимой, что отражает гетерогенность клинического течения тиреоидита, развившегося на фоне ИКТИ, описанную C.A. Muir и соавт. [26]. Все случаи тиреотоксикоза носили транзиторный характер и не требовали назначения тиреостатической терапии. Отсутствие случаев болезни Грейвса соответствует наблюдениям H.J. Lee и соавт. [29] и J.C. Osorio и соавт. [11], указывающим на крайне редкую ассоциацию данной нозологии с терапией ингибиторами PD-1/PD-L1. Все выявленные нарушения функции щитовидной железы относились к НЯ 1–2-й степени по шкале CTCAE и не потребовали ни отмены терапии, ни изменения доз ИКТИ. Это согласуется с данными международных исследований, согласно которым ИТ в большинстве случаев протекают в легкой или умеренной форме и редко требуют прекращения терапии ИКТИ.

Анализ выживаемости проводился на объединенной выборке без детальной стратификации по отдельным типам опухолей, поэтому наши результаты не отражают возможных различий между нозологиями. Кроме того, мы сознательно не применяли сложные методы учета смещения по времени, поскольку при имеющемся числе событий они могли бы привести к нестабильным и трудно интерпретируемым оценкам.

В дальнейшем целесообразно проводить исследования по отдельным нозологическим формам ЗНО с более длительным периодом наблюдения и формальным учетом временных смещений. Перспективным направлением является также интеграция клинических, иммунологических и молекулярно-генетических маркеров для разработки прогностических моделей, в которых ИТ рассматриваются в контексте общего профиля иммунного ответа на терапию.

В проспективном многоцентровом исследовании показано, что развитие ИТ у пациентов с ЗНО различной локализации, получающих терапию ИКТИ, ассоциируется с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. ИТ возникали примерно у пятой части пациентов, преимущественно в первые недели терапии, протекали в основном в виде легких НЯ и не требовали отмены или модификации иммунотерапии.

Полученные данные поддерживают концепцию рассмотрения тиреоидной дисфункции как потенциального клинического маркера более выраженного противоопухолевого иммунного ответа и подчеркивают необходимость регулярного мониторинга функции щитовидной железы на фоне терапии ИКТИ.

К.Ю. Жеребчикова разработала концепцию и дизайн исследования. К.Ю. Жеребчикова, А.А. Виленский, А.П. Бондаренко, Е.В. Поддубская проводили сбор и обработку материала. К.Ю. Жеребчикова формировала электронную базу данных, проводила статистическую обработку, анализ полученных результатов, написание основного текста рукописи. Ю.П. Сыч и В.В. Фадеев осуществляли научное руководство проводимого исследования и редактирование рукописи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования рассмотрен и одобрен на заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) (протокол № 03-19 от 13.02.2019). В рамках действующих соглашений о сотрудничестве между учреждениями проведение исследования в Клинической больнице АО «Группа компаний МЕДСИ», отделении противоопухолевой лекарственной терапии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова и многопрофильном медицинском центре «ВитаМед» осуществлялось на основании указанного одобрения локального этического комитета. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Доступ к данным исследования. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у авторов по обоснованному запросу. Данные и статистические методы, представленные в статье, прошли статистическое рецензирование редактором журнала – сертифицированным специалистом по биостатистике.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

Использование искусственного интеллекта. Инструменты искусственного интеллекта не использовались при подготовке данной рукописи.

1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гипотиреоз. 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/531_4 (дата обращения: 05.08.2025).