Исследование по изучению параметров, полученных на пренатальном скрининге, проведено на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева Департамента здравоохранения города Москвы» (далее «ГКБ им. В.В. Вересаева») и его филиалов: родильного дома, отделения пренатальной диагностики, женских консультаций № 1–4. Пренатальный скрининг проводился в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н1 и Приказом Департамента здравоохранения г. Москвы от 14.06.2013 № 600 (ред. от 12.03.2015)2.

Сроки проведения исследования: 1 мая 2017 года — 31 декабря 2019 года.

Критерии включения в исследование:

Критерии исключения из исследования:

Критериям включения соответствовали 11 841 беременная, которым проведен пренатальный скрининг. Исследования для расчета рисков проводились с информированного согласия беременной.

При расчете рисков в программе «Astraia Obstetrics» оценивались:

1. Данные анамнеза беременной: курение при настоящей беременности, наличие заболеваний, диагностированных до беременности (сахарный диабет, АГ, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром), количество беременностей, наличие преэклампсии и гипотрофии у новорожденного при предыдущей беременности, наличие преэклампсии у матери пациентки.

2. ИМТ (вес, кг / рост, м2) и среднее артериальное давление (АД) на момент скрининга (среднее АД = (2×диастолическое АД + систолическое АД)/3), мм рт. ст.).

3. Параметры ультразвукового исследования у беременной (кровоток в маточных артериях, состояние внутреннего зева шейки матки и наличие или отсутствие гипертонуса матки), у плода (длина носовой кости, копчико-теменной размер (КТР), толщина воротникового пространства (ТВП), частота сердечных сокращений (ЧСС)). Также у плода оценивалось наличие или отсутствие голопрозоэнцефалии, диафрагмальной грыжи, омфалоцеле, мегацистиса — пороков развития, которые ассоциируются с высоким риском ХА. Ультразвуковое исследование выполнялось в отделении пренатальной диагностики филиала «ГКБ имени В.В. Вересаева» на ультразвуковых аппаратах «Aloka Prosound α 6» («Hitachi Aloka Medical, Ltd.», Япония), «APLIO 500» («Toshiba Medical Systems Corporation», Япония), «GE Healthcare Voluson E6» (GE, США).

4. Определение в сыворотке крови беременной концентрации бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (βХГЧ), протеина А, ассоциированного с беременностью (РАРР-А, Pregnancy-associated Plasma Protein-A), и плацентарного фактора роста человека (PIGF, Placental Growth Factor). Эти показатели определялись методом иммуноферментного анализа на аппарате «AutoDelfla» («PerkinElmer», США) в лаборатории пренатального биохимического скрининга в государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы».

Расчет рисков по ХА, ПЭ, ЗРП и ПР в «Astraia Obstetrics» проведен специалистами, сертифицированными FMF с действующей лицензией, и в соответствии с указаниями FMF. В алгоритме расчета рисков ПЭ и ЗРП использовались все вышеуказанные параметры, для расчета рисков ХА и ПР — все вышеуказанные, за исключением PIGF.

Рассчитывался базовый и индивидуальный риск по развитию ХА и индивидуальный риск по развитию ПЭ, ЗРП и ПР. В зависимости от уровня риска все пациентки были разделены на группу низкого риска по любому из четырех оцениваемых исходов (частота 1 : 101 и ниже) и высокого риска (частота 1 : 100 и выше). К группе низкого риска отнесены 9647 пациенток (81,47%), к группе высокого риска — 2194 (18,53%). Из последней группы у значительной части пациенток (1896, 86,41%) одновременно регистрировался высокий риск для нескольких исходов.

Для выполнения цели настоящего исследования были отобраны беременные с наличием высокого риска только для одного из четырех оцениваемых исходов и сформированы подгруппы.

В подгруппу высокого риска ПР включены 52 пациентки, ЗРП — 48, ПЭ — 66 пациенток. Исходно в подгруппу пациенток с высоким риском ХА вошли 434 пациентки, из которых 63 были исключены: у 48 наличие ХА плода было подтверждено дополнительными методами исследования и беременность была прервана по медицинским показаниям, еще у 15 родились дети с ХА. Из оставшихся 371 пациентки для дальнейшего анализа были отобраны 69, не имевших других изучаемых высоких рисков. Из группы низкого риска методом стратифицированной рандомизации по возрасту были отобраны 208 пациенток в группу контроля для обеспечения соотношения со всеми подгруппами высокого риска 1:1 (рис.).

Данные для нормально распределенных признаков представлены в виде среднеарифметических величин и среднеквадратических отклонений. Проверка гипотез нормальности распределения количественных признаков в каждой из подгрупп проводилась с использованием критериев Колмогорова — Смирнова, Шапиро — Уилка и Крамера — фон Мизеса. Дескриптивные статистики переменных, соответствовавших нормальному распределению, представлены как среднее со стандартным отклонением.

Качественные признаки представлены в виде числа пациенток с анализируемым признаком и доли от общего числа в группе, выраженной в процентах.

Для проверки статистических гипотез применялся дисперсионный анализ, множественные сравнения подгрупп высокого риска с контрольной проводились с помощью критерия Данна, подгрупп высокого риска между собой — с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони.

Для сравнения количественных признаков применялся критерий хи-квадрат Пирсона. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости р < 0,05.

Статистический анализ данных выполнен с помощью статистических пакетов Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, США) и IBM SPSS v.22.0 (SPSS: An IBM Company, США).

Средний возраст пациенток между подгруппами высокого риска статистически значимо не различался и составил от 27,8 до 30,1 года (табл. 1).

Таблица 1. Материнские репродуктивные факторы и осложнения беременности в 1-м триместре в подгруппах высокого риска и в группе контроляTable 1. Maternal reproductive factors and complications of pregnancy in the 1st trimester in high-risk subgroups and in the control group

Наиболее высокий ИМТ отмечен в подгруппе риска по ПЭ, при этом среднее значение было ниже 25 кг/м2 (что соответствует норме), значимых различий между подгруппами и при их попарном сравнении с группой контроля не отмечено.

Частота экстрагенитальной патологии (наличие любого из заболеваний: АГ, заболевания мочевыделительной системы, нарушение функции щитовидной железы, ВРВНК) существенно различалась между подгруппами с высоким риском и группой контроля: 65–96% против 4,8%.

Среди экстрагенитальных заболеваний наиболее частым в подгруппах с высоким риском была АГ I и II степени: 31–47% против группы контроля 4,8%. Между подгруппами высокого риска АГ наиболее часто наблюдалась у пациенток с высоким риском по ПЭ — 47% (р = 0,034).

Частота нарушения функции щитовидной железы в группе контроля составила 10,1%, в подгруппах высокого риска от 3 до 9%; статистически значимых различий не отмечено.

ВРВНК существенно чаще наблюдалось в подгруппах с высоким риском: 17–30% против 5,3% в группе контроля.

Заболевания мочевыделительной системы статистически значимо чаще наблюдались в подгруппах с высоким риском по развитию ПЭ, ЗРП и ПР: от 18 до 44% против 6,7% в контрольной группе.

Отмечено существенное преобладание общей частоты гинекологических заболеваний в подгруппах с высоким риском — 85–95% против группы контроля — 13,9%; между подгруппами высокого риска статистически значимых различий не отмечено.

Наличие в анамнезе опухоли яичников чаще наблюдалось в подгруппах с высоким риском: 12–33% против 3% в группе контроля. Самая высокая частота отмечена среди подгруппы ХА: у каждой третьей пациентки в анамнезе была диагностирована опухоль яичников. Миома матки чаще встречалась в подгруппах высокого риска по развитию ХА, ПЭ и ЗРП по сравнению с контролем.

Среди исследуемых пациенток число первобеременных в подгруппах с высоким риском и в группе контроля статистически значимых различий не имело: 21–41% против 33%. Количество первородящих с наличием беременности в анамнезе в подгруппах с высоким риском по ХА и ПР было выше по сравнению с группой контроля и составило 33–35% против 17%. Среди первородящих искусственное прерывание в анамнезе преобладало в подгруппе с высоким риском по развитию ХА — у 61% против группы контроля — у 33% пациенток.

Количество повторнородящих в группах по риску ЗРП, ПР, ПЭ и группе контроля существенно не отличалось. В подгруппе с высоким риском по развитию ХА повторнородящих было меньше в сравнении с контрольной группой: 26% против 50%. Среди повторнородящих в подгруппе по риску ЗРП в анамнезе чаще отмечались преждевременные роды: 28% против 7,7% в контроле и искусственное прерывание беременности: 27% против 9,6% в контроле.

По частоте осложнений в 1-м триместре настоящей беременности не установлено различий между подгруппами высокого риска и группой контроля для раннего токсикоза. Частота угрожающего самопроизвольного выкидыша существенно различалась между подгруппами с высоким риском и группой контроля: 17–54% против 3,9%. Такие же статистически значимые различия отмечены по частоте кровотечения: в группе с высоким риском она составила 13–40% против 1% в группе контроля. ЖДА статистически значимо чаще наблюдалась в подгруппах высокого риска по развитию ХА, ПЭ и ЗРП по сравнению с контролем.

При изучении реализации риска, рассчитанного по «Astraia Obstetrics» с реальными осложнениями (табл. 2), было установлено, что из всех подгрупп высокого риска частота развития ПЭ была статистически значимо выше по сравнению с контролем только в подгруппе по риску развития этого осложнения. Вместе с этим частота развития ЗРП была статистически значимо выше, чем в контроле, не только в подгруппе по риску этого осложнения, но и в подгруппах по риску ХА и ПР. Частота преждевременных родов была выше, чем в контроле, и в подгруппе по риску этого осложнения, а также в подгруппах по ПЭ и ЗРП.

Таблица 2. Сравнение реальных осложнений и исходов беременности с расчетным риском по «Astraia Obstetrics»Table 2. Comparison of real complications with the estimated risk by Astraia Obstetrics

Частота своевременных родов в подгруппах высокого риска по ХА не отличалась от группы контроля, в остальных группах она составила 48–73%, что было значимо ниже, чем в группе контроля — 82,7%. Запоздалые роды отмечены только в подгруппе с высоким риском по развитию ХА — 3% и в группе контроля 5,3%.

Большинство технологий по предупреждению неблагоприятных перинатальных осложнений при наступившем факте беременности являются неэффективными [11][12][13]. В связи с этим идентификация не распознанного ранее заболевания или материнских факторов риска, которые могут повлиять на показатели гестационных осложнений, является крайне важной задачей акушеров-гинекологов и основанием для проведения на этапе подготовки к беременности более глубоких обследований с целью окончательного подтверждения или исключения патологического процесса [14].

В нашем исследовании на обязательном пренатальном скрининге I триместра с использованием программы «Astraia Obstetrics» у 81,47% обследованных установлен низкий риск по развитию ХА, ПЭ, ЗРП и ПР. Наши данные показывают близкие значения риска по развитию ХА и ПЭ при сравнении с данными аналогичных отечественных и зарубежных исследований3 [15].

Нами установлена ассоциация между высоким риском по всем изученным исходам и АГ I и II ст., ВРВНК, опухолями яичников в анамнезе. Ассоциация хронической АГ с повышенным риском ЗРП и ПЭ ранее была показана в работе A.M. Panaitescu и соавт. [16]. В крупном когортном исследовании, включавшем около 110 тыс. беременных, у пациенток с АГ был повышен риск ПЭ (отношение шансов [ОШ] 5,76 (95% доверительный интервал [95% ДИ]: 4,93–6,73) и ЗРП (ОШ 2,6 (95% ДИ 1,79–2,39) [17]. В исследовании Г.Б. Безнощенко и соавт. [18] у пациенток с ВРВНК отмечено повышение риска угрожающего выкидыша и ЗРП.

В трех подгруппах высокого риска (ХА, ПЭ, ЗРП) отмечена бóльшая частота миомы матки и ЖДА по сравнению с контролем. По данным российских и зарубежных авторов, диагностированная в прегравидарном периоде и в 1-м триместре ЖДА повышает риск ЗРП, ПР, гипоксии плода [8], а по данным M. Cordina и соавт. [19], существует взаимосвязь между концентрацией материнского гемоглобина при сроке беременности 27–29 нед. и тяжестью возникшей ПЭ.

Первородящие с наличием беременности в анамнезе чаще встречались в подгруппах по высокому риску ПР и ХА, в последней подгруппе также чаще отмечено наличие в анамнезе искусственного прерывания беременности. Вероятной причиной высокого риска ХА у этой подгруппы пациенток может рассматриваться нарушение механизмов плацентации при измененной стенке матки, развитие плацентарной недостаточности, снижение ее гормонопродуцирующей функции, в том числе уровня гормонов, которые используются как биомаркеры при первом пренатальном скрининге.

По данным литературы такие осложнения беременности, как ПЭ, ЗРП, АГ, связывают с ожирением [6]. В нашем исследовании у женщин во всех подгруппах ИМТ соответствовал норме и не влиял на показатели риска. Частота нарушения функции щитовидной железы, развития раннего токсикоза при текущей беременности, самопроизвольного аборта в анамнезе, числа первобеременных/повторнобеременных не отличалась в подгруппах высокого риска от контрольной группы. Требуются дальнейшие исследования по изучению влияния перечисленных факторов на повышение рисков при пренатальном скрининге.

При сравнении риска, рассчитанного по «Astraia Obstetrics», с реальными осложнениями определено, что частота развития ЗРП и ПР была статистически значимо выше, чем в контроле, не только в подгруппах по риску этих осложнений, но и в других подгруппах. Мультифакторность причин, приводящих к развитию ЗРП и ПР, и реализация их после проведенного скрининга в первом триместре беременности приводит к повышению реальной частоты указанных осложнений при исходе беременности.

Наше исследование является одним из первых по изучению влияния материнских репродуктивных факторов на показатели риска по ХА, ПЭ, ЗРП и ПР, оцененных при проведении пренатального скрининга в первом триместре беременности с помощью модуля «Astraia Obstetrics».

Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего углубленного изучения диагностических и прогностических аспектов биохимического скрининга с целью повышения эффективности пренатального мониторинга и максимально ранней диагностики таких осложнений беременности, как ЗРП, ПЭ и ПР, приводящих к осложненному течению беременности и неблагоприятным последствиям для плода.

Проведенное исследование имеет ограничения, учитывая выделение подгрупп исключительно с одним высоким риском, в то время как бóльшая часть пациенток с высоким риском имела его одновременно по нескольким исходам. Это необходимо учитывать при планировании будущих исследований.

На обязательном пренатальном скрининге 1-го триместра с использованием программы «Astraia Obstetrics» к группе высокого риска по развитию ХА, ПЭ, ЗРП и ПР отнесено 18,53% обследованных, у значительной части из которых одновременно регистрировался высокий риск для нескольких исходов. Установлена ассоциация между высоким риском по всем изученным исходам и АГ I и II ст., ВРВНК, опухолями яичников в анамнезе. В подгруппах высокого риска по ХА, ПЭ и ЗРП отмечена бóльшая частота миомы матки и ЖДА по сравнению с контролем. Частота развития ЗРП и ПР статистически значимо выше, чем в контроле, не только в подгруппах по риску этих осложнений, но и в других подгруппах.

П.М. Самчук разработал основную концепцию и дизайн исследования. А.И. Ищенко разработал дизайн исследования и написал основную часть финальной версии статьи. Э.Л. Азоева осуществляла набор пациенток, сбор клинических, лабораторных и анкетных данных, статистическую обработку и написала часть финальной версии статьи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». 2. Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 14.06.2013 № 600 (ред. от 12.03.2015) «О совершенствовании организации пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития плода/ребенка». 3. Министерство здравоохранения Алтайского края. http://zdravalt.ru/society-and-us/news/uvidet-vsye-chto-vkhoditv-kazhdyy-iz-tryekh-obyazatelnykh-v-period-beremennostiskriningov-i-pochem/ (дата обращения: 15.05.2020).