Проведено ретроспективное когортное исследование пациентов с ЦП в исходе ХГС (ЦП-ХГС). Клиническая база: клиника ревматологии, внутренних болезней и профпатологии им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Даты проведения исследования: c 1 июня 2015 по 30 ноября 2019 года. Проведение исследования одобрено на заседании Локального этического комитета от 11.12.2019 (номер протокола 1719).

Критерии включения:

Критерии исключения:

Исходно для участия в исследовании оценены 113 пациентов с ЦП-ХГС, получавших терапию ПППД и достигших УВО, из которых у 33 выявлены критерии исключения, таким образом, в итоговый анализ включены 80 пациентов (рис. 1).

Диагноз ЦП устанавливали на основании общепринятых клинико-лабораторных и инструментальных данных, а также результатов ТЭ: показатель ЭП >12,5 кПа. ХГС определяли как ведущий этиологический фактор ЦП при установлении факта длительного инфицирования ВГС (обнаружение анти-HCV и РНК ВГС в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции), при отсутствии или одновременном / более позднем присоединении других причин поражения печени: злоупотребление алкоголем, ожирение, сахарный диабет.

Ранее противовирусную терапию (ПВТ) получали 26 (33%) пациентов: 19 (24%) ПЭГ-ИФН и ри- бавирин, 5 (6%) — ингибиторы протеазы первого поколения (боцепревир, телапревир) в комбинации с ПЭГ-ИФН и рибавирином, 2 (3%) — только ПППД. Из всех пациентов, получавших ранее ПВТ, у 19 (73%) не достигнут УВО, у остальных лечение отменялось из-за развития нежелательных явлений.

Выбор препаратов ПППД у включенных в исследование пациентов зависел от генотипа ВГС, тяжести поражения печени и наличия предшествующего опыта ПВТ. Применялись следующие схемы: 31 (39%) пациент получал софосбувир + даклата- свир, 13 (16%) — паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир, 12 (15%) — софосбувир/ле- дипасвир, 10 (12%) — асунапревир + даклатасвир, 9 (11%) — софосбувир/велпатасвир, 2 (3%) — софосбувир + симепревир, 3 (4%) — софосбувир + ри- бавирин. Всего 37 (46%) пациентов получали дополнительно рибавирин.

УВО определяли как отсутствие РНК ВГС в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции через 12 недель после окончания ПВТ.

До начала ПВТ проводили стандартное общеклиническое обследование, которое включало сбор жалоб, анамнеза, выявление сопутствующих заболеваний, определение индекса массы тела (ИМТ). Злоупотребление алкоголем в анамнезе определяли как потребление более 30 мл в сутки «чистого» алкоголя для мужчин и более 20 мл в сутки — для женщин [15]. На момент начала ПВТ и в ходе дальнейшего исследования все пациенты не злоупотребляли алкоголем.

Лабораторное исследование включало определение:

Степень тяжести ЦП оценивали по шкале Child-Pugh [17], прогноз — по индексу модели терминальной стадии заболевания печени MELD (The Model for End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени), рассчитываемого по формуле: MELD = 0,957 × ln(креатинин, мкмоль/л) + 0,378 × ln(общий билирубин, мкмоль/л) +1,120 × ln(МНО) + 0,643 [18].

Исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1. В общей группе пациентов соотношение мужчины:женщины составило 1:1,4, медиана возраста — 54 года. Сахарный диабет 2-го типа и злоупотребление алкоголем в анамнезе отмечено у каждого пятого пациента. Медиана ИМТ соответствовала избыточному весу. Ожирение 1-й степени отмечено у 22 (28%) пациентов. У 64 (80%) пациентов выявлен генотип 1 ВГС, генотип 3 встречался у 15 (19%) пациентов, генотип 2 — у одного пациента.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов Table 1. Baseline characteristics of the patients Параметр Общая группа (л = 80) Мужчины, n (%) 34 (43) Возраст на момент начала ПВТ, лет 54 [47; 61] Сахарный диабет 2-го типа, n (%>) 17 (21) Злоупотребление алкоголем в анамнезе 14 (18) Генотип 1 ВГС, n (%) 64 (80) РНК ВГС, МЕ/мл 4,8х104 [1,6х103; 6,2х106] ПВТ в анамнезе, n (%>) 26 (33) ИМТ, кг/м2 27 [25; 30] Примечание. Все данные представлены как медиана [25-й и 75-й процентили], если не указано иначе. Note. All data are presented as median [25th and 75th percentiles] unless otherwise stated.

У всех пациентов определяли ЭП методом ТЭ (Fibroscan®, Echosens, Франция). Результат регистрировали в кПа. Стадию фиброза определяли в соответствии с рекомендациями L. Castera и соавт. [19] (табл. 2).

После достижения УВО проводили повторное стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, рассчитывали индекс MELD, оценивали тяжесть цирроза по Child-Pugh, проводили ТЭ. В зависимости от результатов ЭП пациенты были разделены на две группы: группа 1 — достигшие выраженного улучшения (снижение ЭП на 30% и более) и группа 2 — не достигшие выраженного улучшения (снижение ЭП <30% от исходного, отсутствие изменений, повышение). Медиана времени между наиболее близким к началу лечения ПППД измерением ЭП и повторным исследованием после достижения УВО составила 30 [18; 36] месяцев.

Статистический анализ. Нормальность распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. В связи с ненормальным распределением для анализа данных использовали непараметрические методы статистики. Количественные переменные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха — ИКР (25-й и 75-й процентили), качественные признаки — в виде абсолютного числа и доли, выраженной в процентах.

Изучение динамики количественных и порядковых переменных проведено с помощью критерия знаков, качественных переменных — с помощью критерия Мак-Немара. Сравнительный анализ двух независимых групп проводился при помощи U-критерия Манна — Уитни для количественных переменных, критерия Фишера — для качественных переменных. Метод бинарной логистической регрессии использовался для выявления независимых факторов риска отсутствия выраженного улучшения ЭП.

Для преобразования количественных переменных в номинальные признаки (0 — нет признака, 1 — есть признак) использовались стандартные пороговые значения (лабораторные параметры: альбумин <35 г/л, общий билирубин >34 мкмоль/л, ПТИ <70%, тромбоциты <100х109/л) или медианы количественного ряда (возраст, ИМТ, АЛТ, АСТ, площадь селезенки, индекс MELD). Однофакторный анализ проводился методом пошагового включения предикторов, многофакторный анализ выполнен на основании результатов однофакторного анализа.

Результат представлен в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали значимыми прир < 0,05. Статистическая обработка и графическое представление данных выполнены с помощью программ IBM SPSS Statistics 21.0 (IBM Corporation, США) и GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, США).

После достижения УВО отмечено уменьшение размеров ВРВП у 14 (34%) пациентов, исчезновение ВРВП у 7 (17%) пациентов, купирование асцита достигнуто у 14 из 15 пациентов, исходно его имевших.

Показатели АЛТ, АСТ статистически значимо снижались, альбумин и ПТИ повышались по сравнению с данными до начала лечения. Уровень тромбоцитов значимо повышался и находился у значительной части пациентов в пределах низко-нормальных значений. Площадь селезенки, оцененная по данным ультразвукового исследования, существенно не изменялась. Индекс MELD статистически значимо снижался, 10 пациентов из 13 перешли из класса В-С в класс А по Child-Pugh (табл. 3).

При сравнении показателей после достижения УВО с данными до лечения установлено снижение ЭП с 21,35 [15,2; 27,7] до 13,5 [10,1; 20,0] кПа (p < 0,001) (рис. 2). Медиана снижения составила 5,1 [2,6; 11,0] кПа или 26% [16,8; 47,4]. В целом ЭП снизилась у 66 (83%) пациентов, у 36 (45%) из них на 30% и более, что соответствовало выраженному улучшению. К концу наблюдения у 16 (20%) и 19 (24%) пациентов с исходным F4 отмечен регресс фиброза до стадии F2 и F3 соответственно. Среди пациентов без выраженного улучшения у 30 (38%) наблюдалось снижение ЭП на 10,0-29,9%, у 5 (6%) — повышение показателя, у остальных — отсутствие изменений (рис. 3).

Пациенты в группах 1 и 2 (с и без выраженного улучшения ЭП) исходно не различались по полу, возрасту, ИМТ, частоте сахарного диабета и злоупотребления алкоголем в анамнезе, генотипу ВГС, уровню АЛТ, АСТ, ПТИ, тяжести портальной гипертензии (количество тромбоцитов, ВРВП, асцит, площадь селезенки). У пациентов в группе 2 до начала ПВТ отмечен более низкий уровень альбумина, более высокий уровень билирубина и индекс MELD, а также чаще декомпенсированный ЦП, чем в группе 1 (табл. 4). При этом статистически значимых различий между показателем ЭП до начала лечения не установлено.

После достижения УВО показатель ЭП в группе 1 статистически значимо достигал более низких значений, чем в группе 2: 10кПа [8; 14] vs. 17кПа [13; 22] в группе 2 (р < 0,001). У пациентов в группе 1 по сравнению с пациентами в группе 2 после лечения наблюдалось более значительное увеличение количества тромбоцитов: на 25% vs. 5% (р = 0,014) и большая частота исчезновения или уменьшения размеров ВРВП: в 72% vs. 35% (p = 0,035). Эндоскопическое лигирование выполнено 8 пациентам, из них у 3 из группы 2 отмечен рецидив ВРВП.

Значимых различий в динамике сывороточных аминотрансфераз и параметров функции печени (альбумина, общего билирубина, ПТИ) не выявлено. ЦП класс В-С по Child-Pugh перешел в класс А у обоих пациентов в группе 1 и у восьми в группе 2 (у трех сохранялся декомпенсированный цирроз).

Многофакторный анализ, выполненный на основе данных однофакторного анализа, определил исходную гипоальбуминемию (уровень альбумина <35 г/л) как независимый фактор риска отсутствия выраженного улучшения ЭП: ОШ = 6,7 (95% ДИ 1,7-25,9, р = 0,006).

Одной из основных причин смерти у пациентов с ЦП являются осложнения портальной гипертензии (кровотечение из ВРВП, асцит, печеночная энцефалопатия) [20], которые обусловлены нарушением сосудистой архитектоники и повышением ПВГД вследствие фиброза.

Основной целью ПВТ у пациентов с ЦП является профилактика развития осложнений и улучшение выживаемости, которые возможны при условии элиминации вируса и последующего уменьшения выраженности или стабилизации фиброза. Мы представили результаты первого в России ретроспективного исследования динамики фиброза печени с помощью ТЭ на большой группе пациентов (n = 80) с ЦП-ХГС и элиминацией вируса после курса лечения ПППД.

Наши данные показывают значительное снижение ЭП после элиминации ВГС у 83% пациентов: медиана снижения — 5,1 кПа, или 26% от исходного значения, при этом регресс фиброза F4 до стадии F2 или F3 отмечен в 20 и 24% случаев соответственно. Полученные результаты в целом соответствуют данным зарубежных и отечественных исследований.

В работе I. Sporea и соавт. [21] из 170 пациентов с ЦП, достигших УВО в результате лечения ПППД, уменьшение выраженности фиброза наблюдалось в 75% случаев (в среднем ЭП уменьшилась с 27,4 до 21,3 кПа (р < 0,001) через 12 недель после окончания терапии.

В небольшом российском исследовании участвовали 13 пациентов с ЦП и УВО после лечения ПППД: уменьшение ЭП наблюдалось через 8-28 недель после окончания терапии (с 26 до 17,5 кПа, р < 0,005), у трети из них отмечался регресс фиброза печени до стадии F2 и F3 [22].

Метаанализ 24 исследований с участием 2214 пациентов с ХГС продемонстрировал уменьшение ЭП в среднем на 28,2% через 6-12 месяцев после достижения УВО. В 13 исследованиях применялись ИФН-содержащие схемы и в 11 — схемы без ИФН. Среди 181 пациента с ЦП показатель ЭП уменьшился в среднем на 5,1 кПа, в 26,6% случаев отмечен регресс фиброза печени до стадии F2 [23].

Исследование A. Facciorusso и соавт. включало 112 пациентов с ХГС, которые получали ИФН-содержащие (26,7%) или схемы лечения без ИФН (73,3%) и достигли элиминации вируса. У 36 (32,1%) пациентов показатель ЭП составлял >12,5 кПа до проведения ПВТ, т.е. соответствовал F4 стадии фиброза печени. В исследование не включались пациенты с ЦП класса B-C по Child-Pugh. Через 2 года после окончания лечения снижение ЭП ниже порогового значения 12,5 кПа отмечалось в 78% случаев (28/36). В нашем исследовании снижение ЭП ниже 12,5 кПа наблюдалось только в 44% случаев, что, вероятно, связано с более тяжелым поражением печени в нашей группе (16% пациентов с ЦП класса B-C по Child-Pugh) [24].

В нашем исследовании выраженное улучшение ЭП (снижение >30% от исходного значения) наблюдалось у 45% пациентов и сопровождалось значительным увеличением количества тромбоцитов и исчезновением или уменьшением размеров ВРВП. Положительная динамика со стороны клинических проявлений портальной гипертензии является следствием снижения ПВГД в результате уменьшения выраженности фиброза печени. Влияние УВО на величину ПВГД продемонстрировано в ряде зарубежных исследований.

Так, в серии из 8 случаев, проведенной в Испании, среди пациентов с ЦП и УВО после лечения ингибитором протеазы первого поколения (боцепре- вир) в комбинации с ПЭГ-ИФН и рибавирином наблюдалось снижение ЭП с 21,3 до 9,5 кПа и ПВГД с 10,3 до 6,1 мм рт. ст. через 72 недели после окончания ПВТ (все р < 0,001) [25].

В другом европейском ретроспективном исследовании с участием 60 пациентов с ЦП, достигших УВО после лечения ПППД, наблюдалось снижение ПВГД в 80% случаев (в среднем на -2,63 ± 0,38 мм рт. ст., р < 0,001). Показатель ЭП улучшился на 24,7 ± 3,7% [26].

В нашем исследовании исходная гипоальбумине- мия (уровень альбумина <35 г/л) оказалась независимым фактором риска отсутствия выраженного улучшения ЭП: ОШ = 6,7; 95% ДИ 1,7-25,9, р = 0,006.

В первых работах, посвященных оценке фиброза печени до и после ПВТ, выявлена взаимосвязь уровня АЛТ с динамикой показателя ЭП. Так, в работе M. Pons и соавт. [8] с участием 41 пациента с выраженным фиброзом наблюдалось снижение ЭП в течение первых 4 недель лечения ПППД с 20,8 до 17,5 кПа, р = 0,002. У пациентов с исходным уровнем АЛТ >2N отмечалось более выраженное уменьшение ЭП, чем у пациентов с уровнем АЛТ <2N (-5,7 и -1,6 кПа соответственно). Аналогичные результаты получены и в другой работе через 12 недель после окончания ПВТ [21].

Таким образом, можно предположить, что раннее снижение ЭП в большей степени является следствием уменьшения воспаления в печени. Динамика ЭП в более поздние сроки отражает регресс фиброза. В нашем исследовании исходная активность АЛТ не ассоциировалась с динамикой ЭП, что, вероятно, связано с более длительным периодом наблюдения (30 месяцев после окончания ПВТ).

Значение ЭП до ПВТ, более высокий ИМТ также рассматриваются в других работах как факторы риска отсутствия улучшения ЭП у пациентов ЦП после достижения УВО [6][23][24]. Высокий ИМТ, особенно в сочетании с другими метаболическими нарушениями, может свидетельствовать о наличии сопутствующей патологии печени — неалкогольной жировой болезни печени, которая оказывает существенное влияние на течение и прогноз заболевания. Результаты нашего исследования демонстрируют, что у пациентов с ЦП динамика ЭП определяется прежде всего исходной тяжестью заболевания (уровень альбумина <35 г/л) и не зависит от наличия сопутствующих факторов поражения печени (ИМТ >27 кг/м2, в том числе ожирение, сахарный диабет 2-го типа и злоупотребление алкоголем в анамнезе). Отсутствие улучшения фиброза печени у пациентов с исходно высоким значением ЭП при длительном наблюдении может свидетельствовать о достижении так называемой «точки невозврата», при которой элиминация ВГС не способна предотвратить или замедлить прогрессирование заболевания и повлиять на клинические исходы. Требуется дальнейшее изучение влияния динамики фиброза печени после достижения УВО на прогноз пациентов с ЦП в рамках более крупных исследований.

У пациентов с ЦП-ХГС, достигших УВО после лечения ПППД, показатель ЭП уменьшился на 5,1 [2,6;11] кПа; регресс фиброза печени до стадии F2 и F3 наблюдался в 20 и 24% случаев соответственно. Выраженное улучшение ЭП (≥30% от исходного значения) наблюдалось у 45% пациентов и сопровождалось увеличением количества тромбоцитов и исчезновением или уменьшением размеров ВРВП. Независимым фактором риска отсутствия выраженного улучшения ЭП является уровень альбумина ≤35 г/л до лечения.

Е.А. Набатчикова внесла основной вклад в разработку концепции статьи, создание и ведение базы данных, выполнила статистический анализ, подготовила текст статьи и иллюстрации, окончательно утвердила публику емую версию статьи и согласна принять на себя ответственность за все аспекты работы. Д.Т. Абдурахманов внес существенный вклад в разработку концепции статьи, сбор данных, корректировал текст статьи. Е.Н. Никулкина, Т.П. Розина, Е.Л. Танащук внесли существенный вклад в сбор данных. С.В. Моисеев внес существенный вклад в разработку концепции статьи, корректировал текст статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).