Исследование одобрено локальным этическим Комитетом (протокол № 10-19 от 17.07.2019) и проводилось на базе кардиологического отделения Университетской клинической больницы № 4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) с 1 июля по 30 сентября 2019 года. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией о правах человека.

Все пациенты, поступившие с диагнозом АГ в указанное выше отделение (n = 170), были оценены по критериям включения и невключения.

Критериями включения пациентов в исследование были:

Критерии невключения в исследование:

В исследование включены 134 пациента с АГ. Пациенты были разделены на две группы: 88 человек с неконтролируемой АГ (НАГ, группа 1) и 46 — с контролируемой АГ (КАГ, группа 2).

К группе 1 были отнесены пациенты, у которых в течение 12 месяцев до включения в исследование не были достигнуты целевые цифры АД и/или развивались гипертонические кризы.

Группу 2 составили лица с сохранявшимися не менее 12 месяцев до включения в исследование целевыми уровнями АД согласно критериям Европейского общества кардиологов / Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Cardiology / European society of hypertension, ESC/ESH, 2018 г.) [12] и отсутствием гипертонических кризов в течение этого же времени (рис. 1).

При статистической обработке данных для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое и стандартное отклонение, для переменных с ненормальным распределением — медиану и интерквартильный размах [25-й; 75-й процентили]. Для проверки гипотез на нормальность применялись критерии Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка.

При сравнении групп для проверки статистических гипотез применяли t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) и критерий Манна — Уитни — для переменных с ненормальным распределением. При сравнении показателей частот использовали критерий χ2 Пирсона. Для выявления и оценки связи между исследуемыми показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (r — при нормальном распределении признака) и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (ρ — при ненормальном распределении признака). Различия считали значимыми при р < 0,05.

С целью оценки степени влияния на исследуемый результативный показатель (когнитивная функция — баллы по MoCA) каждого из введенных в модель факторов при фиксированных на среднем уровне других факторах в обеих группах был проведен многофакторный линейный регрессионный анализ с пошаговым включением предикторов (пол, возраст, статус курения, ИМТ, величина систолического и диастолического АД, степень и продолжительность АГ, показатели липидного профиля (ОХ, ТГ, ЛПНП), СКФ, толщина КИМ, наличие атеросклеротических бляшек, процент стеноза, СПВ, ПМ, уровень АДМА) и оценкой адекватности модели с помощью коэффициента корреляции (R) и R2 (коэффициент детерминации), а также анализа остатков. Данные обрабатывались с помощью программы Statistica 13.0 (TIBCO, США).

Клиническая характеристика обследованных групп представлена в таблице 1. Исследованные группы статистически значимо различались по уровню среднесуточного систолического и диастолического АД.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов обследованных группTable 1. Clinical characteristics of patients of the examined groups

Различий по возрасту, соотношению мужчин и женщин между группами не выявлено.

В обеих группах наиболее часто отмечена АГ 3-й степени — у 67–68% пациентов, медиана длительности АГ не отличалась между группами и составила 11 лет. Половина пациентов были курящими на момент исследования, еще около 20% курили в прошлом.

В группе НАГ на 10% чаще встречалось ожирение, хотя статистически значимых различий по индексу массы тела между группами не установлено.

Уровень липопротеинов низкой плотности был повышен в обеих группах. По уровню общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина и СКФ различий между группами не выявлено.

По данным MoCA в группе 1 выявлен более низкий показатель когнитивной функции: медиана числа баллов составила 24 [22; 26] против 26 [25; 27] в группе 2, различия статистически значимы, р = 0,002. Когнитивные нарушения (число баллов по MoCA <26) в группе 1 регистрировались более чем в два раза чаще, чем в группе 2 (73% против 33%, р = 0,029).

По данным УЗДГ БЦА поражение артерий, связанное с АГ, отмечено в обеих группах (табл. 2). Показатели толщины КИМ >0,9 мм и СПВ >1000 см/сек определены у большинства пациентов, при этом в группе 1 толщина КИМ была статистически значимо выше, чем в группе 2. Тяжесть стеноза БЦА и частота наличия в них бляшек не отличались между группами.

Таблица 2. Сосудистые маркеры в обследованных группахTable 2. Vascular markers in the examined groups

Определение содержания АДМА в сыворотке крови показало, что его концентрация была статистически значимо выше у пациентов в группе 1, чем в группе 2 (р = 0,02), причем в обеих исследуемых группах уровень АДМА оказался значимо выше референсных значений (р < 0,0001).

Исследование микроциркуляции методом лазерной доплерфлоуметрии выявило статистически значимое снижение ПМ в группе 1 по сравнению с референсными значениями (р = 0,01) и показателями группы 2 (р < 0,001). Следует отметить, что у пациентов в группе 2 ПМ был статистически значимо выше референсных значений (р = 0,01).

Проведен корреляционный анализ внутри групп между баллами по тесту MoCA и толщиной КИМ и ПМ.

Статистически значимые корреляции выявлены только в группе 1: отрицательная связь между баллами по тесту MoCA и толщиной КИМ (r = –0,495; p < 0,001) и положительная — между значениями теста MoCA и ПМ (r = 0,679; p < 0,001) (рис. 3).

В обследованных нами группах как неконтролируемой, так и контролируемой АГ выявлены признаки поражения артерий, связанных с АГ. Так, в обеих группах имелась одинаковая частота утолщения КИМ >0,9 мм, наличия бляшек в БЦА, увеличения СПВ >1000 см/сек, что, по-видимому, обусловлено сходными демографическими характеристиками обследованных групп (возраст, половой состав, частота курения, продолжительность АГ) и частотой и тяжестью метаболических нарушений, в том числе гиперлипидемии. При этом группы отличались по толщине КИМ, которая была статистически значимо выше в группе НАГ, что отражает более выраженные процессы ремоделирования сосудистой стенки в группе с неконтролируемым течением АГ.

В группе НАГ выявлен более низкий ПМ, который отражает величину перфузии крови в сосудах микроциркуляции, что свидетельствует об ограничении компенсаторных возможностей микроциркуляторного русла, в том числе об уменьшении количества функционирующих капилляров и снижении скорости кровотока. Таким образом, полученные результаты отражают более выраженные нарушения в микроциркуляторном русле при неконтролируемом течении АГ вследствие как функциональных (изменение тонуса), так и морфологических нарушений (рарефикация).

В обеих группах изучен сывороточный уровень АДМА — нового маркера, отражающего состояние функции эндотелиальной системы, который представляет собой эндогенный ингибитор синтазы оксида азота (NOS, NO-синтаза). Повышение концентрации АДМА отражает степень угнетения активности синтеза оксида азота и, соответственно, эндотелийзависимой вазодилатации. Средний уровень АДМА в обеих группах выходил за рамки референсных значений, что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ. Обращает на себя внимание, что в группе НАГ уровень АДМА оказался статистически значимо выше, чем в группе КАГ, что позволяет предположить более выраженную степень дисфункции эндотелия при НАГ.

Изучение когнитивной функции является хорошо известным методом оценки состояния центральной нервной системы, однако как инструмент измерения ее поражения у пациентов с АГ оно было включено в Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ лишь в 2018 г. [16].

В нашей работе для оценки когнитивных нарушений использовался опросник MoCA, служащий для выявления умеренных форм когнитивной дисфункции [13]. В группе пациентов с НАГ выявлена более высокая частота и тяжесть нарушений по сравнению с группой КАГ. Известно, что НАГ является сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе развития тяжелых деменций. Так, I. Skoog и соавт. [17] на основании результатов 15-летнего наблюдения за пациентами пришли к выводу, что исходно высокое АД (180/100 мм рт. ст. и выше) статистически значимо коррелирует с риском развития деменции.

В исследовании HAAS, в котором приняли участие более 3700 пациентов, была показана статистически значимая корреляция между уровнем систолического АД в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств в дальнейшем. При этом повышение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 7–16% [11].

Негативное влияние АГ на когнитивные функции было продемонстрировано также в Роттердамском и Гетенбергском исследованиях и других работах [18].

Было выявлено значимое нарастание когнитивных нарушений с увеличением жесткости сосудистой стенки. К недостаткам этих исследований следует отнести то, что в них не производилась одномоментная оценка состояния сосудов мышечно-эластического типа и показателей микроциркуляции, а также влияния неконтролируемого и контролируемого течения АГ на прогрессирование когнитивных нарушений.

В нашем исследовании проведение корреляционного и множественного регрессионного анализа установило статистически значимую ассоциацию толщины КИМ и состояния когнитивной функции у пациентов с НАГ. Помимо этого, установлена ассоциация когнитивной функции с ПМ и эндотелиальной функцией, оцененной по уровню АДМА.

Хроническая дисфункция головного мозга обусловлена прогрессирующими морфологическими и функциональными нарушениями, среди которых ведущую роль играют нарушения сосудистого эндотелия. В последние годы в качестве кандидата — маркера дисфункции эндотелия рассматривается АДМА — эндогенный ингибитор NOS. В нашем исследовании повышенная концентрация АДМА, особенно в группе НАГ, является признаком снижения активности синтеза оксида азота, а соответственно и эндотелий-зависимой вазодилатации. Это, в свою очередь, может быть одним из механизмов как глобального ухудшения микроциркуляции, так и тканевой перфузии в сосудистом бассейне головного мозга. Следует принимать во внимание, что АДМА представляет собой неселективный ингибитор NOS, которая в организме представлена тремя изоформами фермента: эндотелиальной, индуцибельной и нейрональной [19].

Будучи синтезирован в головном мозге при участии нейрональной NOS, оксид азота может выступать в роли нейромедиатора. Имеются данные о существовании нитроксидергической системы мозга, которая представляет собой комплекс нейрональных и экстранейрональных (эндотелий, глия, макрофаги, лейкоциты, тромбоциты) структур, синтезирующих NO [20].

Клетки, синтезирующие NO, присутствуют во многих отделах мозга, однако наиболее богаты им обонятельная луковица, мозжечок и средний мозг. NO-опосредованные механизмы лежат в основе процессов узнавания, обучения и памяти, то есть когнитивной функции. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза NO ведет к амнезии, нарушению двигательной активности, сексуального поведения, агрессивности, цикла сна–бодрствования.

По нашим данным, у пациентов с НАГ по сравнению с КАГ имеется более выраженная когнитивная дисфункция, которая ассоциирована как с процессами ремоделирования сосудистого русла в виде увеличения толщины КИМ и с ухудшением микроциркуляции, так и с накоплением эндогенного ингибитора синтазы оксида азота — АДМА.

В.И. Подзолков разработал основную концепцию и дизайн исследования. А.Е. Брагина разработала дизайн исследования и написала основную часть финальной версии статьи. Т.А. Сафронова участвовала в разработке дизайна исследования, осуществляла анализ полученных результатов и написала часть финальной версии статьи. Д.У. Наткина и Н.А. Дружинина осуществляли набор пациентов, сбор клинических, лабораторных и анкетных данных, статистическую обработку и написали часть финальной версии статьи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

Благодарности: авторы выражают благодарность А.Г. Черепанову, преподавателю АНО ДО «ИТЭК Школа иностранных языков», за помощь в работе с литературой и переводе обзорных статей.