Девушке 17 лет проведена резекция опухоли средних отделов III желудочка; гистологическое заключение – анапластическая астроцитома (Ki-67 – 10–12%). Получала химиотерапию темозоломидом в течение 11 месяцев и краниальное облучение: СОД – 60 Гр (рис.).

Спустя 2 года (2018 г.) по данным позитронноэмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с метионином, отмечено увеличение накопления радиофармпрепарата в зоне опухоли. Проведена стереотаксическая лучевая терапия: СОД 30 Гр, которая не дала эффекта; начата химиотерапия иринотеканом в сочетании с бевацизумабом. Через месяц появилась боль и отек голеней и стоп. По результатам ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) диагностирован окклюзивный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК). Химиотерапия прекращена, назначен ривароксабан 20 мг/сут., который принимала в течение 2,5 мес. С начала ноября 2018 г. в связи с отсутствием эффекта ривароксабан заменен на эноксапарин 60 мг/сут. (рис. 1).

По поводу постлучевого отека мозга назначался дексаметазон 8 мг/сут, на третьем месяце приема которого появились признаки ятрогенного гиперкортицизма и диагностирован стероидный сахарный диабет (ССД), рекомендована диета. После начала химиолучевой терапии развилась вторичная аменорея, заместительная терапия не проводилась.

В ноябре 2018 г. (возраст 20 лет) для коррекции ССД и исключения гипопитуитаризма направлена в клинику эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 Сеченовского Университета.

При поступлении жаловалась на выраженную слабость, сонливость, отсутствие менструаций, отеки ног, ограничение движений в левой руке и ноге, головокружение, двоение в глазах. Семейный анамнез: отец пациентки скоропостижно скончался в возрасте 39 лет, причина не известна.

Объективно: общее состояние тяжелое, рост 173 см, вес 79 кг, индекс массы тела 26,4 кг/м2. Багровые стрии на передней и боковой поверхности живота, матронизм, гирсутизм. Подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен по центрипетальному типу, отеки голеней и стоп, АД 110/70 мм рт. ст., пульс 90 в минуту. Неврологический статус: ограничение движения левого глазного яблока кнаружи на 3 мм, диплопия, правосторонний гемипарез; самостоятельная двигательная активность ограничена, передвигается на коляске.

Общий анализ крови: гемоглобин 105 г/л, эритроциты 3,0×1012/л, в остальном – без особенностей. Биохимический анализ крови: аланиновая трансаминаза 61 Ед/л, остальные показатели – без особенностей. Группа крови A (II), резус-фактор положительный – Rh(+).

При поступлении гликемия натощак и перед едой: 7,1–9,8 ммоль/л; через 2 часа после еды: 8,2–9,2 ммоль/л. Начата инсулинотерапия препаратами средней продолжительности действия (Хумулин НПХ 9 ЕД 1 раз в день утром). На этом фоне гликемия в течение дня достигла целевых значений: от 6,5 до 9,0 ммоль/л.

Диагностирован вторичный гипогонадизм: аменорея, снижение уровня лютеинизирующего гормона при низко-нормальных показателях общего эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, выявлена соматотропная недостаточность: инсулиноподобный фактор роста-1 – 102 нг/мл (107–367); соматотропный гормон <0,2 мМЕ/л (0,2–13). Патологии щитовидной железы по результатам гормонального и ультразвукового исследования не выявлено.

В день поступления по данным УЗДС выявлен сохраняющийся окклюзивный двусторонний ТГВНК с распространением на илеофеморальный сегмент, появление тромба в малой подкожной вене справа (рис. 1). Консультирована ангиохирургом, доза эноксапарина увеличена до 160 мг/сут.

На седьмой день лечения изменений на уровне глубоких вен не отмечалось, по поверхностным венам – отрицательная динамика: развился окклюзивный тромбоз ствола большой подкожной вены слева. Параметры коагулограммы соответствовали нормокоагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время (отношение) – 0,81 (0,75–1,25), международное нормализованное отношение (МНО) – 0,96 (0,90–1,16), фибриноген – 3,9 г/л (2–4). Уровень Д-димера был повышен в 20 раз. Активность естественных антикоагулянтов – антитромбина III, протеина C и свободного протеина S находилась в пределах референсных значений; анти-Ха-активность повышена до 1,32 МЕ/мл (0,0–1,0), что указывало на отсутствие резистентности к низкомолекулярному гепарину (НМГ).

Еще через неделю по результатам УЗДС существенной динамики тромбоза не отмечено. Учитывая отсутствие полной реканализации в течение двух недель лечения, на 7 дней назначена комбинированная терапия варфарином 10 мг и эноксапарином 120 мг с поддержкой МНО на уровне 2,0–2,5. Достигнуто улучшение реканализации глубоких и поверхностных вен ног. Переведена на монотерапию эноксапарином в дозе 180 мг в день (рис. 1).

В качестве причины неэффективности терапии рассматривались врожденные и приобретенные тромбофилии. Антифосфолипидный синдром исключен на основании исследования уровня иммуноглобулинов классов G и М (IgG и IgM) к β2-гликопротеину и к кардиолипину. Рекомендовано исследование на наиболее распространенные варианты наследственных тромбофилий: мутацию G20210A гена протромбина, Лейденскую мутацию гена V фактора, а также полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

После выписки тромбоз разрешился в течение 2 месяцев на фоне продолжения терапии НМГ. В дальнейшем связь с пациенткой была потеряна.

Представленный случай подтверждает необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов, перенесших хирургическое лечение и химиолучевую терапию по поводу опухолей центральной нервной системы. Нами скорректирована терапия ССД и достигнуты удовлетворительные показатели гликемии, диагностирован вторичный гипогонадизм и соматотропная недостаточность; одновременно с этим пришлось решать вопросы лечения ВТЭО. Развитие венозного тромбоза у представленной пациентки могло быть следствием как прогрессирования самой опухоли, клетки которой выделяют высокоактивный тромбопластин [5], так и действия других факторов: лучевой терапии, вызывающей повреждение эндотелия сосудов [10], и длительной иммобилизации, сопровождающейся замедлением венозного кровотока. Пациенты с группой крови А(II) обладают более высокими уровнями фактора фон Виллебранда и фактора свертывания VIII, что также может способствовать тромбообразованию [11]. Ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов, к которым относится бевацизумаб, способны повышать активность тромбина, уровень тромбопластина и фактора фон Виллебранда, кортикостероиды повышают уровни факторов свертывания VII, VIII, XI и фибриногена [12].

Согласно данным Международной инициативы по тромбозу и раку (International Initiative on Thrombosis and Cancer, ITAC) и Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) [7][9], первичная профилактика ВТЭО рекомендуется перед проведением оперативного вмешательства, при прогрессии/рецидиве онкологического заболевания, госпитализированным пациентам с ограниченной мобильностью или с наличием факторов риска тромбоза, для оценки которого разработаны специальные шкалы, например шкала Khorana. При развитии тромбоза в качестве первой линии терапии рекомендуется НМГ, нефракционированный гепарин, фондапаринукс, эдоксабан или ривароксабан [9] (рис. 2).

У нашей пациентки первичная профилактика ВТЭО не проводилась. Принимая во внимание факторы риска (сумма баллов по шкале Khorana ≥2, лечение бевацизумабом и дексаметазоном), было бы целесообразно рассмотреть ее проведение перед началом химиотерапии, что, возможно, могло снизить риск развития тромбоза.

Активаторы CYP3A4 и P-гликопротеина (в том числе дексаметазон, который получала пациентка) могут понижать уровень новых прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в плазме. Поэтому такая комбинация нежелательна или, при невозможности замены, предполагает повышение дозы антикоагулянта [13]. Нельзя исключить, что в нашем случае это явилось одной из причин неэффективности ривароксабана. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) рекомендует начинать лечение тромбоза с НМГ или нефракционированного гепарина или фондапаринукса. У пациентов, которые отказываются от НМГ или имеют к нему противопоказания, препаратом выбора могут быть ПОАК. По данным ряда исследований, их эффективность сопоставима с НМГ, однако они могут быть использованы только при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей терапией [6].

Терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут. в течение 2,5 месяца оказалась неэффективной в лечении ТГВНК. Это можно объяснить как одновременным использованием дексаметазона, так и неадекватностью назначенной дозы: при отсутствии лекарственных взаимодействий согласно ITAC, ASCO и RUSSCO рекомендуемая начальная доза ривароксабана составляет 30 мг/сут. [6][7][9]. Доза эноксапарина 60 мг/сутки также оказалась недостаточной для лечения рак-ассоциированного тромбоза; рекомендуемая доза – 1 мг/кг каждые 12 часов [6][7][9]. Для нашей пациентки эта доза составила 160 мг/сут., на фоне ее применения отмечена начальная реканализация. Для усиления антикоагулянтного эффекта применена комбинированная терапия варфарином и эноксапарином (обычно такой режим используется при переходе с НМГ на антагонисты витамина К), в течение 7 дней [14], в дальнейшем – продолжена монотерапия эноксапарином. Такая тактика привела к разрешению тромбоза.

Наличие наследственных тромбофилий потенциально могло усугубить течение ВТЭО. Наиболее частые приобретенные тромбофилии были исключены, рекомендованы исследования на генетические полиморфизмы факторов свертывания, в пользу которых свидетельствует семейный анамнез – внезапная смерть отца в молодом возрасте.

Лечение злокачественных опухолей головного мозга сопровождается развитием множественных осложнений, требующих мультидисциплинарного подхода. При наличии у пациента, получающего противоопухолевую терапию, факторов высокого риска ВТЭО целесообразно проведение медикаментозной профилактики тромбозов. В случае развития ВТЭО необходимо по возможности прервать лекарственную противоопухолевую терапию, назначить адекватную дозу антикоагулянта или провести комбинированное лечение (рис. 2).

М.Г. Павлова, И.И. Амергулов внесли основной вклад в разработку концепции статьи, подготовили текст и согласны принять на себя ответственность за все аспекты клинического наблюдения. Н.В. Лиходей, И.А. Куркина осуществляли наблюдение и лечение пациентки, подготовили часть текста статьи. И.В. Глинкина подготовила часть текста статьи и внесла существенный вклад в написание статьи. О.Г. Желудкова осуществляла наблюдение и лечение пациентки по поводу ее основного онкологического заболевания и внесла существенный вклад в написание статьи. М.Ю. Гиляров осуществлял наблюдение и лечение пациентки в терапевтическом отделении ГКБ № 1 и внес существенный вклад в написание статьи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).