Проведен ретроспективный анализ данных первичной медицинской документации 157 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (положительный результат на наличие РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции).

Все пациенты, подписав информированное согласие, проходили лечение в отделении пульмонологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко УКБ № 2 Сеченовского Университета в период с 06.04.2020 по 05.06.2020.

Критерии включения пациентов в исследование:

Критерий исключения: прием дексаметазона в течение 6 мес., предшествовавших госпитализации.

Из общего числа пациентов не соответствовал критериям включения 71 пациент: отсутствие изменений на КТ на момент поступления (n = 3), не получали НМГ (n = 41), нет данных повторной КТ (n = 27). Никто из пациентов не принимал дексаметазон до поступления в клинику. Таким образом, для дальнейшего анализа отобраны 86 пациентов.

Далее пациенты были разделены на группы в зависимости от факта назначения дексаметазона. В группу 1 включены 56 пациентов, получавших дексаметазон, в группу 2 (контроль) — 30 пациентов, не получавших дексаметазон (рис. 1).

Перед сравнением данных проводилась проверка гипотез нормальности распределения количественных признаков в каждой из групп с использованиемкритериев Колмогорова — Смирнова, Шапиро — Уилка и Крамера — фон Мизеса. Дескриптивные статистики переменных, соответствовавших нормальному распределению, представлены как среднее со стандартным отклонением, в остальных случаях — как медиана (Me) и интерквартильный размах (ИКР, значения 25–75-го перцентилей).

Категориальные данные представлены в виде числа пациентов с анализируемым признаком и доли от общего числа в группе, выраженной в процентах. Для проверки статистических гипотез применялся U-критерий Манна — Уитни, t-критерий Стьюдента, точный тест Фишера, критерий хи-квадрат Пирсона, парный t-тест, Т-критерий Вилкоксона. Анализ выживаемости произведен с помощью метода Каплана — Майера; для сравнения кривых выживаемости использован тест Mantel — Cox (Logrank).

Для прогнозирования развития летального исхода построены модели логистической регрессии с использованием процедуры включения и исключения предикторов посредством статистики Вальд. В модели изучены категориальные переменные (принадлежность к группе 1 или 2, пол) и количественные переменные на момент поступления (возраст, процент поражения легких по КТ, уровень лейкоцитов, нейтрофилов, НЛИ, СРБ, фибриноген). Для оценки правдоподобия каждой модели использовался информационный критерий Акаике (AIC) и критерий Шварца (SIC). Выбрана модель с минимальными значениями этих критериев.

При проверке нулевых гипотез критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05.

Статистический анализ и графическое представление данных выполнены с помощью статистических пакетов Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, США), Statistica v.10.0 (StatSoft Inc., США), IBM SPSS v.22.0 (SPSS: An IBM Company, США).

По исходным демографическим характеристикам (возраст и пол), частоте ожирения (1–4 ст.), сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, ХОБЛ, СД, наличию злокачественных новообразований группы не различались (табл. 1). Отмечалась тенденция к госпитализации в более поздние сроки от момента появления лихорадки пациентов группы 1 и более частому наличию сопутствующих заболеваний у пациентов в группе 2.

На момент поступления температура тела, сатурация (SpO2), концентрация гемоглобина, число тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов; значение НЛИ, концентрация фибриногена и СРБ, показатель МНО и процент поражения легких по КТ были сопоставимы в группах.

Антибиотики назначались всем пациентам, по частоте необходимости получения 3 и более антибиотиков группы не различались; отмечалась тенденция к более частому назначению гидроксихлорохина во второй группе.

Динамика основных лабораторно-инструментальных показателей в обеих группах представлена в таблице 2.

К 8–10-му дню госпитализации статистически значимое уменьшение объема поражения легочной ткани по КТ (р = 0,027) и концентрации фибриногена (р = 0,001) отмечено только в группе 1 (лечение дексаметазоном); в группе 2 наблюдалась тенденция к снижению концентрации фибриногена. В обеих группах отмечено статистически значимое снижение концентрации СРБ. В группе 1 наблюдался лекарственно-индуцированный лейкоцитоз, при этом НЛИ существенно не изменялся в обеих группах к 8–10-му дню.

Потребность в кислородотерапии чаще наблюдалась в группе 2: у 87% пациентов против 64% в группе 1 (р = 0,028).

Госпитальная летальность в группе 1 составила 3,6%, в группе 2 — 13,3% (р = 0,177). Возраст умерших пациентов в группе 1: 77 и 85 лет, в группе 2: 64, 78, 78 и 85 лет.

С помощью метода Каплана — Маейера, позволяющего оценить время наступления критического события (смерти), выявлена тенденция к увеличению выживаемости пациентов в группе 1 между 18-м и 28-м днями госпитализации (тест Mantel — Cox, р = 0,095) (рис. 2).

Группы пациентов, принимавших участие в нашем исследовании, по основным своим характеристикам не отличались от пациентов других медицинских центров, результаты которых опубликованы в литературе и приводятся нами для обсуждения.

Типичные коморбидные пациенты среднего возраста обоих полов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 исходно были сопоставимы между собой по объему поражения легочной ткани и основным клинико-лабораторным характеристикам (температура тела, уровень сатурации, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, НЛИ, МНО, фибриногена, СРБ). Одним из критериев включения в исследование было назначение НМГ в обеих группах, что позволило впервые из имеющихся опубликованных результатов нивелировать различия в терапии и с большей вероятностью обсуждать именно эффект КС.

Применение КС у пациентов с коронавирусной инфекцией длительное время оставалось спорным и неопределенным [11][12][13][14]. X. Lu и соавт. (2020) [15] представили данные о том, что увеличение дозы КС и длительности терапии у пациентов с коронавирусной инфекцией ассоциировано с повышенным риском смертности (р = 0,003), а каждое увеличение дозы на 10 мг преднизолона связано с дополнительным повышением риска на 4% (скорректированное HR: 1,04, 95% ДИ 1,01–1,07). Вместе с тем опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о положительных эффектах КС у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией [8][9]. В исследовании, проведенном Y. Wang в 2020 ПРЕПРИНТ [16], назначение КС способствовало быстрому улучшению клинических симптомов: снижению лихорадки, увеличению сатурации кислородом и уменьшению поражения легких по данным КТ.

Патогенетическое обоснование назначения КС при SARS-CoV-2 рассматривается с позиции их плейотропного действия, в том числе в предотвращении «цитокинового шторма» [1][2][4][5][6][7], снижении чрезмерной активации Т-клеточного иммунного ответа, развивающегося в ответ на SARS-CoV-2 [17], в предотвращении развития надпочечниковой недостаточности при тяжелом течении заболевания [18]. Это позволяет КС реализовывать целый комплекс различных эффектов, направленных на достижение желаемого терапевтического эффекта.

Результаты клинического исследования, проведенного нашей группой, также представляют доказательства того, что назначение КС способствует регрессии воспалительных изменений в легких уже через 8–10 дней от начала их приема (р = 0,027), сопровождаемой положительной динамикой лабораторных показателей (снижение фибриногена, р = 0,001 и СРБ, р = 0,002), а также тенденцией к повышению госпитальной выживаемости пациентов.

Таким образом, клинические результаты подтверждают возможность назначения умеренных доз КС пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, с целью снижения иммуноопосредованного повреждения органов и систем, снижения риска летального исхода и более быстрого выздоровления.

Ограничением настоящего исследования служит ретроспективный дизайн, выбор которого был обусловлен сложившейся эпидемиологической ситуацией. При интерпретации данных необходимо учитывать, что они распространяются только на изученные группы пациентов, получавших антикоагулянты с или без одновременного назначения дексаметазона. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для подтверждения полученных данных.

Назначение дексаметазона в дозе 4–12 мг в течение первых дней от момента поступления в стационар у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, с наличием КТ-изменений 1–4 ст. и получающих НМГ, способствует достижению положительной динамики КТ на 8–10-й день и тенденции к снижению госпитальной летальности.

ВКЛАД АВТОРОВ

В.Т. Ивашкин, А.А. Свистунов внесли существенный вклад в разработку концепции статьи, корректировали текст, утвердили публикуемую версию статьи. О.Ю. Зольникова, М.Ю. Надинская, Н.Л. Джахая внесли существенный вклад в создание и ведение базы данных, проведение статистического анализа, подготовку иллюстраций, основной концепции и написание текста статьи. О.Ю. Зольникова также окончательно утвердила публикуемую версию статьи и согласна принять на себя ответственность за все аспекты работы. Н.И. Кокина, Н.Д. Поцхверашвили, Э.Р. Буклис, Т.В. Рощина, И.И. Комкова внесли существенный вклад в сбор данных и разработку концепции статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).