Жизненный цикл вируса при взаимодействии его с хозяином состоит из следующих 5 этапов: прикрепление, проникновение, биосинтез, созревание и высвобождение. После связывания с рецепторами хозяина вирус проникает в клетки хозяина посредством эндоцитоза или слияния мембран. Как только вирусное содержимое высвобождается внутри клеток-хозяев, вирусная РНК поступает в ядро для репликации. Вирусная матричная РНК используется для биосинтеза вирусных белков. Затем создаются новые вирусные частицы, которые выпускаются из клетки [7].

Коронавирусы состоят из четырех структурных белков; спайка, мембраны, оболочки и нуклеокапсида. Спайк состоит из двух функциональных субъединиц: S1 отвечает за связывание с рецептором клетки-хозяина, а S2 — за слияние вирусных и клеточных мембран.

В качестве функционального рецептора для SARS-CoV-2 идентифицирован ACE2 (рис. Блок 2). Структурный и функциональный анализ показал, что степень взаимодействия SARS-CoV-2 также связана с ACE2 [5].

Обнаружена высокая экспрессия ACE2 в легких, сердце, подвздошной кишке, почках, эндотелиоцитах и мочевом пузыре [8]. В легких ACE2 высоко экспрессирован на эпителиальных клетках бронхов. Продемонстрировано, что, когда спайковый белок SARS связывается с рецептором ACE2, комплекс подвергается протеолизу TMPRSS2, что приводит к расщеплению ACE2 и активации спайкового белка, способствуя проникновению вируса в клетку-мишень. Предполагается, что клетки, в которых одновременно присутствуют ACE2 и TMPRSS2, наиболее подвержены проникновению SARS-CoV [9].

Уникальной характеристикой SARS-CoV-2 среди коронавирусов является наличие участка расщепления фурином на сайте S1/S2, который полностью подвергается расщеплению во время биосинтеза в резком контрасте с шипом SARS-CoV, включенного в сборку без расщепления, что делает SARS-CoV-2 высокопатогенным [10]. Кроме того, SARS-CoV-2, по-видимому, обладает молекулярной мимикрией с белками хозяев — эволюционной стратегией, принятой вирусами для уклонения от иммунного надзора и использования систем клеток-хозяев.

Имеются данные, что SARS-CoV-2 развил уникальную вставку расщепления S1/S2, отсутствующую в любом из предыдущих секвенированных коронавирусов, что приводит к поразительной мимикрии идентичного фурин расщепляемого пептида на α-субъединице эпителиального натриевого канала человека (ENaC-α) [11]. Иначе говоря, в коронавирусе есть участок идентичный части человеческого белка. Эта фуриновая вставка, находящаяся на участке S1/S2, отвечает за вход вируса в клетку. Белок ENaC-α участвует в регуляции водно-солевого баланса эпителиальных клеток, и нарушение его функции может вызывать отечность, что и наблюдается в тканях при тяжелом течении COVID-19. Механизм возникновения отечности объясняется довольно просто: вирус использует человеческую протеазу TMPRSS2, чтобы проникнуть внутрь клетки, но при этом заодно мешает работать тому же самому человеческому белку, который тоже зависит от этой протеазы. Получается двойной удар: облегчается проникновение вируса в клетку и нарушается водно-солевой обмен в местах инфекции, что приводит к возникновению отеков.

Поскольку ACE2 высоко экспрессируется на апикальной стороне эпителиальных клеток легких в альвеолярном пространстве, этот вирус может проникать и разрушать их. SARS-CoV-2 очень быстро распространяется и мигрирует вниз по дыхательным путям [12]. Как SARS-CoV и вирус гриппа, так и SARS-CoV-2 преимущественно инфицирует пневмоциты II типа [13][14], приводя к апоптозу и гибели этих клеток, вследствие чего снижается синтез сурфактанта [15] (рис. Блок 2).

При дефиците сурфактанта происходит спадение (ателектазирование) одних альвеол и перерастяжение других с последующим их разрывом, т. е. развивается синдром утечки воздуха. Такая ситуация детерминируется гетерогенностью легких и, следовательно, разной степенью выраженности дефицита клеток — продуцентов поверхностно активных веществ легких, возникающем при синдроме полиорганной недостаточности (СПОН).

Кроме того, при дефиците сурфактанта нарушается санация альвеол и нижних дыхательных путей — перемещение слизи, мокроты в зону мукоцилиарного транспорта из-за уменьшения продольного градиента поверхностного давления.

Также под воздействием SARS-CoV-2 силы поверхностного натяжения могут вызывать не только спадение альвеол, но и «засасывание» в них жидкости из капилляров. Отсюда раннее развитие интерстициального отека при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Силы молекулярного взаимодействия на разделе фаз жидкость/воздух (молекулы воды легче преодолевают межфазный раздел) могут способствовать задержке жидкости в альвеолах — развитию альвеолярного отека. Таким образом, дефицит сурфактанта является достаточным фактором, приводящим к включению всех известных патогенетических механизмов развития ОРДС.

Пневмоциты II типа являются клетками-предшественниками пневмоцитов I типа [15]. Накоплению фибрина в сосудах легких способствует снижение содержания активаторов фибринолиза в легочном эндотелии. Фибрин может выходить в интерстиций и приводить к формированию склерозирующего альвеолита. Выходу фибрина в просвет альвеол благоприятствует нарастающее поражение пневмоцитов II типа. Экстравазаты фибрина в альвеолах вызывают образование гиалиновых мембран, которые являются одним из главных признаков ОРДС (рис. Блок 2).

Таким образом, патологическим результатом проникновения в дыхательную систему SARS-CoV-2 является диффузное повреждение альвеол с образованием гиалиновых мембран, богатых фибрином [16].

Эпителиальные клетки вначале с помощью TLR распознают и идентифицируют SARS-CoV-2. Полученная информация передается к транскрипционному ядерному фактору NF-κB, который вызывает экспрессию соответствующих генов (рис. Блок 1). Активированные таким образом эпителиальные клетки начинают синтезировать различные биологически активные молекулы, в том числе — хемокины, ростовые регуляторные онкогены α, β, γ (GRO-α, GRO-β, GRO-γ), интерлейкин-8 (IL-8, CXCL8), интерферон-γ, макрофагальные воспалительные протеины 1α, 1β (MIP-1α, MIP-1β), регулятор активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES, CCL5).

Данные цитокины, обладая хемоаттрактирующим действием, привлекают к месту внедрения инфекции макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты: нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, которые, в свою очередь, как и эпителиоциты, активируются, фагоцитируют инфекционный фактор и выделяют при этом свой набор провоспалительных медиаторов. Представленный сценарий противоинфекционной защиты является проявлением врожденного иммунитета.

Кроме того, эпителиоциты продуцируют гранулоцитарный (granulocyte colony-stimulating factor — G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor — GM-CSF). Данные колониестимулирующие факторы индуцируют дифференцировку клеток миелоидного происхождения: G-CSF активирует дифференцировку, пролиферацию нейтрофилов, а GM-CSF стимулирует пролиферацию и дифференцировку различных типов иммунных клеток-предшественников. В ткани легких GM-CSF вызывает пролиферацию и активацию легочных дендритных клеток и макрофагов. Мыши с дефицитом GM-CSF высокочувствительны к респираторным вирусам. Хемокин CXCL8 целенаправленно рекрутирует нейтрофилы в очаг поражения легких [17].

Гиперпродукция хемокина CXCL8 обусловливает привлечение большого числа нейтрофилов в пораженные ткани. Многие медиаторы, высвобождаемые самими нейтрофилами, являются нейтрофильными хемоаттрактантами, поэтому нейтрофилы могут рекрутировать другие нейтрофилы. В свою очередь, нейтрофилы, продуцируя провоспалительные цитокины и хемокины, привлекают моноциты.

Высокий уровень нейтрофилов в периферической крови ассоциирован с неблагоприятным прогнозом COVID-19 [18]. Нейтрофилы характеризуются быстрым темпом фагоцитоза, более высокой интенсивностью генерации активных форм кислорода (АФК). Гранулы нейтрофилов содержат достаточно широкий спектр ферментов, которые секретируются во внеклеточное пространство и могут вызывать деструкцию тканей [19]. Несмотря на присутствие нейтрофилов в тканях, инфицированных SARS-CoV-2, их роль в клиренсе коронавирусов остается неизвестной.

NF-κB был открыт в лаборатории нобелевского лауреата Д. Балтимора в 1986 г. как транскрипционный фактор, необходимый для специфической экспрессии генов в В-лимфоцитах. В дальнейшем была обнаружена его уникальная роль в патогенезе самых разных форм патологии. Воздействие на этот фактор постепенно приобретает облигатный характер при лечении многих заболеваний.

NF-κB совместно с I-κB образует IKK (ингибиторный киназный комплекс NF-κB).

Активация IKK необходима для высвобождения (приведение в активное состояние) NF-κB: IKK фосфорилирует ингибитор NF-κB — I-κB. Освобожденный вследствие деградации I-κB транскрипционный фактор NF-κB транслоцируется в ядро, где стимулирует экспрессию своего ингибитора I-κB. Затем эта вновь синтезированная (экспрессированная) молекула I-κB транслоцируется в ядро и препятствует дальнейшему взаимодействию NF-κB с регуляторными участками ДНК. Иначе говоря, существует петля отрицательной обратной связи, которая по механизму ауторегуляции ограничивает активность NF-κB.

Можно предположить, что SARS-CoV-2 нарушает взаимодействие NF-κB c I-κB. Он ингибирует экспрессию I-κB и таким образом не препятствует дальнейшему взаимодействию NF-κB с регуляторными участками ДНК. Это приводит к бесконтрольному образованию провоспалительных цитокинов.

Заболевание COVID-19 сопровождается чрезвычайно высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM-CSF и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.) [20], в связи с чем цитокиновая реакция, наблюдаемая у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, получила название «цитокиновая буря» (рис. Блок 1). Данные цитокины и хемокины рекрутируют эффекторные иммуноциты, обусловливая развитие местного воспалительного ответа. Характерной особенностью тяжелых форм является снижение продукции IL-10. «Цитокиновая буря» лежит в основе развития пневмонии и ОРДС и полиорганной недостаточности, которые в тяжелых случаях SARS-CoV-2 инфекции приводят к летальному исходу [21][22][23].

Тяжелое течение COVID-19 сопровождается значительно более высоким уровнем в сыворотке крови таких цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8. Установлено, что риск летального исхода заболевания ассоциирован именно с высоким уровнем IL-6 в сыворотке крови [24]. Предполагают, что вирус начинает вторую атаку, вызывая ухудшение состояния пациента примерно через 7–14 дней после начала заболевания. От появления первых симптомов COVID-19 до развития ОРДС в среднем проходит 8 суток [25].

Поражение легких и в первую очередь развитие пневмонии является основной причиной как тяжести течения, так и летальных исходов COVID-19 [23]. Возникающие в начале развития ОРДС нарушения перфузии легких приводят к повышению проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран вследствие их гипоксической альтерации. Этот фактор, наряду с дефицитом сурфактанта, обуславливает развитие интерстициального отека легочной ткани, а затем — накопление жидкости в альвеолярном пространстве.

Кроме того, после проникновения вируса SARSCoV-2 в организм человека происходит ингибирование продукции протеина ACE2, что приводит к снижению уровня представительности протеина ACE2, особенно в тканях легкого. Дисбаланс ACE2 и ACE обусловливает повышение концентрации ангиотензина II (АТII), который чрезмерно активирует рецепторы AT1a в легких, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и развитию отека легких [26]. В последующем, в позднем периоде развития болезни, чрезвычайно высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β, TNF-α и др.) данными клетками обеспечивает приток большого количества моноцитов и нейтрофилов, которые усиливают явления воспаления и способствуют развитию отека ткани легких у пациентов с COVID-19. Цитокины IL-1β, TNF-α индуцируют активность HAS2 (hyaluronan synthase 2, гиалуронансинтаза 2) в эндотелиальных CD31+-клетках, альвеолярных эпителиальных EpCAM+ (Epithelial cell adhesion molecule, CD326 молекула клеточной адгезии) клетках легких и фибробластах, что приводитк избытку продукции гиалуроновой кислоты и накоплению жидкости в альвеолярном пространстве [27]. Сверхэкспрессия гиалуронана играет ключевую роль в развитии воспаления и отека [28].

Имеется четкая корреляционная связь между маркерами оксидативного стресса и тяжестью многих вирусных заболеваний, таких как гепатит C, однако для SARS-CoV клинических данных очень мало. Тем не менее результаты, полученные на доклиническом материале, свидетельствуют о том, что увеличивается генерация АФК и снижается антиоксидантная защита, что играет основную роль в патогенезе SARSCoV, а также в прогрессировании и тяжести данного респираторного заболевания. На экспериментальной модели на животных с тяжелым острым респираторным синдромом выявлены повышенные уровни АФК и снижение антиоксидантной защиты под влиянием SARS-CoV [29].

Некоторые авторы предполагают, что начало тяжелого повреждения легких у пациентов, инфицированных SARS-CoV, зависит от активации механизма окислительного стресса, который связан с врожденным иммунитетом и активирует факторы транскрипции, такие как NF-κB, что приводит к провоспалительному ответу в организме. C.W. Lin и соавт. [30] показали, что SARS-CoV 3CLpro (вирусная протеаза) вызывает значительное увеличение продукции АФК в клетках HL-CZ (суспензионная клеточная линия, полученная из промоноцитов человека, которая обладает маркерами CD15, CD34 и CD11b и является пермиссивной для размножения вируса денге, вируса гриппа типа A и ВИЧ-1), что, в свою очередь, связано с апоптозом, вызванным 3CLpro. В этом исследовании авторы продемонстрировали, что SARS-CoV 3CLpro активирует NF-κB-зависимый репортерный ген, что коррелирует с увеличением уровней АФК в клетках HL-CZ. Консенсусные сайты NF-κB существуют в промоторах генов, связанных с апоптозом, и провоспалительных генах.

Таким образом, авторы предполагают, что активированный с помощью АФК NF-κB путь передачи сигнала, индуцированный SARS-CoV 3CLpro, может считаться ключевым игроком в патофизиологии SARS-CoV. Кроме того, другая протеаза SARS-CoV, белок 3a, была связана с активацией митохондриальных путей гибели клеток. Предложенный механизм включает олигомеризацию Bax и более высокие уровни p53 в 3a-экспрессирующих белок клетках Huh7, что зависит от активации p38 MAPK (mitogenactivated protein kinase, митоген-активированная протеинкиназа) в этих клетках. MAPK — это семейство серинов/треонинов, которые активируются в ответ на воздействия окружающей среды, включая окислительный стресс, повреждение ДНК, канцерогенные стимулы и вирусные инфекции. Активированные (фосфорилированные) формы всех членов MAPK были обнаружены в клетках, инфицированных SARS-CoV [31].

Окислительный стресс, NF-κB, TLR (TLR4) сигнальные пути, запускаемые вирусными патогенами, такими как SARS-CoV-2, могут дополнительно усиливать воспалительную реакцию хозяина, в конечном счете приводя к острому повреждению легких (рис. Блок 1). Передача сигналов TLR4-TRIFTRAF6 была идентифицирована как патогенный путь, который может опосредовать тяжесть острого повреждения легких. Окисленный фосфолипид, вырабатываемый макрофагами легких, способен вызывать большое образование цитокинов и повреждение легких с помощью TLR4-TRIF. Окисленные фосфолипиды были ранее идентифицированы в легких человека и животных, инфицированных вирусом SARS. В моделях in vivo потеря экспрессии TLR4 или TRIF защищала мышей от острого повреждения легких, вызванного вирусом птичьего гриппа 5N1. Кроме того, делеция ncf1, которая может регулировать генерацию АФК, уменьшает степень острого повреждения легкого. Таким образом, эти авторы предполагают, что окислительный стресс и врожденный иммунитет играют ключевую роль в тяжести острого повреждения легкого, вызываемого респираторными вирусами [32].

SARS-CoV-2 нарушает функцию эндотелия [33][34] (рис. Блок 2). У пациентов с COVID-19 обычно наблюдаются артериальная гипертензия [35][36][37][38][39], тромбозы [40][41][42], повреждение почек [43][44], легочная эмболия [45][46], цереброваскулярные и неврологические расстройства [47][48], что, несомненно, указывает на то, что вирус направлен на повреждение эндотелия, одного из крупнейших органов в организме человека. Случаи болезни Кавасаки (системный васкулит) у детей с COVID-19 только подтверждают данную точку зрения [49].

Рецепторы ACE2 также экспрессируются эндотелиальными клетками [50]. Следует отметить, что все факторы, принимающие участие в проникновении SARS-CoV-2 в клетку, такие как сиаловая кислота, TMPRSS2, индуктор внеклеточной матричной металлопротеиназы (CD147) и катепсины B и L, также экспрессируются в эндотелиальных клетках [51].

Можно предположить, что SARS-CoV-2, попадая в эндотелиоцит, активирует NF-κB напрямую или через вызываемое им увеличенное количество АФК.

В конечном счете эндотелиальная клетка начинает продуцировать большое количество проагрегантов и вазоконстрикторов, что приводит к более высокой смертности [41, 52].

У пациентов с летальным исходом в результате инфекции SARS-CoV-2 на момент поступления были обнаружены значительно более высокие уровни D-димера и продуктов деградации фибрина, а также удлинение протромбинового времени по сравнению с выжившими пациентами [53]. На поздних сроках госпитализации у этой же группы пациентов наблюдалось значительное снижение содержания фибриногена и антитромбиновой активности, что характерно для диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [54].

Следует отметить, что ДВС-синдром, вызываемый системной инфекцией, характеризуется острым системным чрезмерным воспалительным ответом, тесно связанным с эндотелиальной дисфункцией [55].

Эндотелиальная дисфункция, возникающая под влиянием SARS-CoV-2, приводит к массивному тромбообразованию и закупорке мелких сосудов легких, почек, сердца, печени и других органов микротромбами, что вызывает нарушение микроциркуляции в данных органах и соответственно нарушение их функции. Микротромбоз легочных микрососудов приводит к нарушению перфузии легких. Действительно, легочный эндотелий представляет собой фундаментальный барьер между кровью и интерстицием и выполняет жизненно важные регуляторные функции; в частности, эндотелиальные клетки составляют одну треть клеточной популяции легкого, а повреждение легочного эндотелия еще больше усугубляет ОРДС.

У пациентов с COVID-19 с массивным микротромбозом и нарушением микроциркуляции возникает шоковое состояние с полиорганной недостаточностью, что в конечном счете может привести к летальному исходу.

Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов [56], что, в частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни сердца. Тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии ранее были описаны у пациентов с ОРВИ [57], а также сообщалось о случаях тромбоза, осложняющего ассоциированную с гриппом пневмонию [58].

При повреждении эндотелия у пациентов с COVID-19 его поверхность из антитромботической превращается в протромботическую. В случае обнажения проадгезивной поверхности субэндотелиального матрикса его компоненты — адгезивные белки (фактор фон Виллебранда, коллаген, фибронектин, тромбоспондин, фибриноген) немедленно включаются в процесс образования первичного (сосудистотромбоцитарного) тромба и, затем — гиперкоагуляции. Эндотелий способен продуцировать и выделять целый ряд веществ, таких как катехоламины, эндотелиин-1, ангиотензин-2, оказывающих сосудосуживающее действие. Ангиотензин II повышает проницаемость микрососудов, индуцирует транскрипцию тканевого фактора в эндотелиальных клетках и активирует тромбоциты. Кроме того, ангиотензин II может запускать высвобождение нескольких компонентов системы комплемента из эндотелиальных клеток, что дополнительно подтверждает ключевую роль эндотелия в патогенезе венозного и артериального тромбоза у пациентов с COVID-19 [59]. Таким образом, у пациентов с COVID-19 течение заболевания может осложниться инсультом, инфарктом или тромбозом артерий нижних конечностей с развитием полиорганной недостаточности.

Повреждение эпителия кишечника под воздействием SARS-CoV-2 может приводить к обширному отмиранию его слизистой. Повреждение кишечника обусловливает развитие синдрома кишечной аутоинтоксикации и синдрома мальабсорбции. Поврежденный кишечник становится источником «второй волны» поступающих в системный кровоток биологически активных веществ (в первую очередь цитокинов и АФК), которые потенцируют действие медиаторов «первой волны», обусловленной инициатором (SARS-CoV-2) развития СПОН (рис. Блок 2).

Повреждение естественного барьера кишечной стенки в условиях нестабильной гемодинамики приводит к перераспределению мезентериального кровотока и миграции (транслокации) внутрикишечных бактерий и их токсинов в брюшную полость с последующим развитием перитонита. Поступление токсинов и микробиоты по воротной вене в печень приводит к ее повреждению и дисфункции.

Одним из патогенетических факторов развития печеночной недостаточности считается индуцируемое эндотоксином нарушение портального кровотока. Кроме того, эндотоксинемия кишечного происхождения вызывает отсроченные повреждения «отдаленных» органов.

В общих чертах схема развития сепсис-индуцированного СПОН при COVID-19 может быть представлена следующим образом. Проникший в организм SARS-CoV-2 распознается семейством TLR, которые запускают механизм образования цитокинов. Ключевыми цитокинами — медиаторами септической формы СПОН являются TNF-α, IL-1и IL-6, массивный выброс которых происходит из моноцитов, макрофагов и нейтрофилов. Цитокины опосредуют свое действие путем активации NF-κB (рис. Блок 1).

Последующие за активацией NF-κB и других транскрипционных факторов изменения генетической программы детерминируют стимуляцию синтеза вначале — «ранних» цитокинов, а затем (вторая волна) — «поздних» цитокинов и других медиаторов системной воспалительной реакции. Медиаторы вызывают многообразные метаболические и функциональные изменения в организме, манифестирующие развитие септической, а также и других — асептических форм СПОН. Одним из основных патогенетических компонентов этой формы патологии является нарушение микроциркуляции, которое вначале приводит к развитию системной капиллярно-трофической недостаточности, а затем в большой мере детерминирует формирование СПОН.

Прежде всего «удар волны» медиаторов воспаления принимают на себя легкие — «биохимический фильтр» крови на пути к головному мозгу, что приводит к их повреждению, или, согласно современной номенклатуре, развитию синдрома острого повреждения легких, который рассматривается в качестве «типового пейсмейкера» СПОН.

Комплекс факторов, составляющих патогенетическую основу многообразной клинической симптоматики СПОН, включает в себя острую дыхательную недостаточность (генерализованная гипоксия), нарушение микроциркуляции (капиллярно-трофическая недостаточность), эндотелиальную дисфункцию (нарушение регуляции просвета сосудов и системы гемостаза), энтеральную недостаточность (синдром кишечной аутоинтоксикации, синдром мальабсорбции), изменения метаболизма (синдром «гиперметаболизма», синдром «аутокатаболизма»), энцефалопатию (расстройства функции центральной нервной системы).

SARS-CoV-2 может вызывать локальное повреждение органа/ткани или оказывать генерализованное повреждающее воздействие на организм. При первом варианте возникает локальное адекватное классическое воспаление: SARS-CoV-2 и альтерированные клетки/ткани блокируются, инактивируются и выводятся из организма, что исключает возможность генерализации процесса. При втором — развивается неадекватное локальное воспаление с тяжелым повреждением тканей, недостаточной ограничительной функцией воспаления, чрезмерным образованием и массивным выходом медиаторов этого процесса в системный кровоток.

«Наводнение» крови различными биологически активными веществами происходит не только в условиях развития неадекватного воспаления, но и сопровождает любое более или менее выраженное генерализованное поражение организма.

Медиаторами гуморального компонента системного ответа в условиях развития СПОН являются: цитокины, компоненты системы комплемента, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, компоненты калликреин-кининовой системы и многие другие, общее число которых исчисляется сотнями.

Одной из характеристик СПОН служит фазность развития этого синдрома. Несмотря на отсутствие единой, согласованной точки зрения о патогенезе СПОН, с патофизиологической точки зрения представляется достаточно убедительной концепция «трехфазного ответа» под влиянием SARS-CoV-2.

Инициация СПОН связана с закономерным развитием системного защитно-приспособительного ответа организма, который состоит из двух компонентов: нейроэндокринного (стресс-реакция) и гуморального (по преимуществу «цитокинового» ответа). Данный системный ответ индуцирует включение адаптационных механизмов, направленных на мобилизацию, перераспределение, адекватное использование энергетических и пластических ресурсов с целью сдерживания масштаба альтерации, создания неблагоприятных условий для SARS-CoV-2.

Патогенетическую основу таких механизмов составляют системные изменения метаболизма. Поэтому следующий этап развития СПОН получил название «фаза метаболического ответа». Разумеется, на данном этапе происходят различные изменения функционального характера, которые, с одной стороны, направлены на обеспечение «метаболического ответа», а с другой — являются его следствием, т. е. по существу эти изменения не являются «центральным патогенетическим событием» этой фазы СПОН. Исключением из данного утверждения являются изменения (функционального и органического характера) желудочно-кишечного тракта, которые возникают в связи с «отказом» организма от «услуг» пищеварительной системы вследствие перехода на более доступные эндогенные резервы питания. Возникающее при этом повреждение желудочно-кишечного тракта детерминирует развитие синдрома мальабсорбции и синдрома кишечной аутоинтоксикации, которые обуславливают дальнейшее развитие и утяжеление СПОН (рис. Блок 2). Этот завершающий этап формирования данного синдрома получил название «фаза вторичной аутоагрессии», так как она детерминирована не столько этиологическими, сколько патогенетическими факторами СПОН. Такова в самом общем виде «трехфазная» концепция патогенеза СПОН, возникающая под влиянием SARS-CoV-2.

ВКЛАД АВТОРОВ

С.Б. Болевич внес основной вклад в разработку концепции идеи и написание текста статьи, окончательно утвердил публикуемую версию статьи и согласен принять на себя ответственность за все аспекты работы. С.С. Болевич внесла существенный вклад в редактирование текста статьи, а также осуществляла координирование обзора.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).