Нами в период с 2016 по 2019 г. наблюдались четыре беременные в возрасте от 29 до 40 лет с дефицитом FVII. Основные клинические характеристики приведены в таблице.

Таблица. Основные клинические характеристики беременных с дефицитом FVIITable. Basic clinical characteristics of pregnant women with FVII deficiency

№ п/п Возраст, лет Дебют заболевания Геморрагический синдром Активность FVII перед родоразрешением Способ родоразрешения Гемостатическая терапия перед родоразрешением возраст активность FVII 1 33 5 лет 1% Меноррагии, кровоточивость десен Нет данных Оперативный rFVIIa 2,4 мг 2 29 17 лет 5% Меноррагии 10% Через естественные родовые пути Транексамоваякислота 1000 мг 3 34 34 года (37-я неделя гестации 0,1% Кровотечение при предыдущих родах 2,5% Через естественные родовые пути rFVIIa 2,4 + 2,4 мг через 12 ч 4 40 40 лет (38-я неделя гестации) 3,2% Нет 3% Оперативный rFVIIa 2,4 мг

Дефицит FVII диагностирован у двух пациенток в детском возрасте, у двух других — только во время беременности.

Геморрагический синдром в анамнезе, проявлявшийся кровоточивостью десен, меноррагиями, отмечен у трех женщин. Жизнеугрожающих кровотечений в анамнезе, в том числе во время ранее выполненных оперативных вмешательств (пластика грыжи — случай № 2) и инвазивных процедур (диагностическое выскабливание полости матки — случай № 4), наследственного геморрагического анамнеза не отмечала ни одна из пациенток. До родоразрешения заместительная гемостатическая терапия не проводилась.

Во время родов три женщины получили рекомбинантный активированный FVII (rFVIIa) в дозе 20 мкг/кг массы тела. Двум женщинам по акушерским показаниям было выполнено кесарево сечение, у других были самостоятельные роды.

Кровопотеря в родах не превышала физиологического объема и составила 200 и 250 мл при самостоятельных родах, 300 и 400 мл при оперативном родоразрешении. У всех пациенток в послеродовом периоде признаков кровоточивости не отмечено.

Для контроля гемостаза, помимо рутинных коагулологических тестов и оценки плазменной активности FVII, использовали тромбоэластографию (ТЭГ) на различных этапах ведения беременности и родов.

В качестве примера приведены тромбоэластограммы случая № 4, которые сопоставлены с результатами хронометрических тестов и плазменной активностью факторов свертывания (рис. 1).

Обращает на себя внимание несоответствие плазменной активности FVII и данных ТЭГ. Различие в показателях системы гемостаза между беременностью и периодом вне беременности по активности дефицитного фактора практически отсутствует в отличие от динамики интегрального теста.

Введение rFVIIa не привело к существенным изменениям ТЭГ. Более того, даже при выраженном дефиците FVII во время беременности параметры ТЭГ соответствовали гиперкоагуляции. Можно предположить, что имеются факторы, компенсирующие дефицит FVII. Вопрос о том, насколько эта компенсация работает в организме, остается открытым.

В описываемых наблюдениях заместительная гемостатическая терапия не проводилась только у одной пациентки 29 лет (случай № 2), у которой дефицит FVII был выявлен в 17-летнем возрасте и проявлялся обильными менструациями. Плазменная активность FVII за неделю до родов составила 10%, роды были срочные самостоятельные. Основанием для отказа от проведения заместительной терапии послужила гиперкоагуляция, выявленная по данным ТЭГ (рис. 2), и отсутствие геморрагического синдрома. Объем кровопотери во время родов не превышал физиологическую норму и составил 200 мл. Течение послеродового периода не потребовало использования системных гемостатических средств.

Врожденная гипопроконвертинемия относится к редким геморрагическим диатезам [4]. Клинические проявления этого заболевания гетерогенны по тяжести геморрагических проявлений: от жизнеопасных кровотечений и кровоизлияний до минимальных геморрагических эпизодов. Из всех врожденных геморрагических заболеваний дефицит FVII составляет 0,5–1%. Частота наблюдения беременных с данной патологией в клинической практике еще меньше. Самый большой по охвату пациенток с гипопроконвертинемией обзор литературы, анализирующий исходы беременности, включает 94 родов у 62 женщин за более чем полувековой период — с 1953 по 2011 г. [5].

Первые три из описанных нами беременных с гипопроконвертинемией попали под наблюдение в течение одного года. Двум из включенных в настоящую работу пациенткам диагноз дефицита FVII был установлен только в конце III триместра текущей беременности. Аналогичная ситуация была описана и исследователями из Великобритании, согласно данным которых врожденный дефицит FVII был выявлен у 3 из 7 женщин исключительно во время беременности [4].

У представленных нами пациенток ранее выполненные оперативные вмешательства и инвазивные процедуры не сопровождались кровоточивостью, которая могла бы послужить поводом к диагностике состояния системы гемостаза.

В ряде работ [6][7] отмечена слабая корреляция между сниженной активностью FVII в плазме и выраженностью геморрагического синдрома. L. Baumann Kreuziger и соавт. [5] установили, что геморрагический синдром был лишь у 68% пациентов с гипопроконвертинемией и не зависел от плазменной активности FVII. Эти факты дают основание усомниться в клинической значимости существующих классификаций гипопроконвертинемии в зависимости от плазменной активности FVII. Наиболее распространена классификация, предложенная Международной ассоциацией по тромбозу и гемостазу (The International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH), согласно которой тяжелая форма характеризуется снижением активности FVII менее 10% и высоким риском больших спонтанных кровотечений и кровоизлияний; средней тяжести — активностью фактора 10–20% с риском небольших спонтанных или спровоцированных кровотечений, легкая форма — активностью фактора 20–50% с отсутствием клинических проявлений [8].

В большинстве случаев наличие геморрагического заболевания не является фактором, определяющим способ родоразрешения [9]. Выбор между самостоятельными родами или кесаревым сечением осуществляется исходя из акушерской ситуации и/или сопутствующей патологии другого рода. Не является исключением и гипопроконвертинемия. Решение о способе родоразрешения принимается по акушерским критериям, при этом выбор оперативного варианта определяет дополнительные требования к обеспечению системного гемостаза.

Согласно принятым рекомендациям1, всем женщинам с плазменной активностью FVII менее 20% показано проведение заместительной гемостатической терапии с началом родовой деятельности или перед выполнением кесарева сечения с продолжительностью не менее чем трое суток. Тем не менее L. Baumann Kreuziger и соавт. [5] подвергают сомнению данный постулат. Авторы не выявили разницы в развитии послеродовых кровотечений между женщинами с гипопроконвертинемией, которым проводилась гемостатическая терапия в родах и без проведения таковой, вне зависимости от активности FVII или метода родоразрешения, хотя медиана активности FVII в плазме составляла всего 5,5 %.

Следует обсудить еще один аспект заместительной гемостатической терапии. Это — повышение риска тромботических осложнений, что особенно актуально с учетом собственных рисков тромботических осложнений, связанных с беременностью. Геморрагический диатез не защищает от развития тромботических осложнений. При проведении гемостатической терапии послеоперационные тромбозы и тромбоэмболии не являются редкостью у пациентов с гемофилией А [10], а страдающие болезнью Виллебранда при заместительной гемостатической терапии склонны скорее к тромботическим осложнениям, чем к кровотечениям [11]. Данных о частоте тромботических осложнений в период беременности у женщин с гипопроконвертинемией в литературе нет, тем не менее в целом в популяции тромбозы при гипопроконвертинемии встречаются у 3–4% больных, в том числе при тяжелой форме заболевания [12][13]. Это накладывает определенные ограничения на интенсивность проводимой гемостатической терапии. Оригинальный вариант решения проблемы был предложен J.F. Comes и соавт. [14]. Они для обеспечения кесарева сечения у 27-летней пациентки с геморрагическим анамнезом использовали rFVIIa в дозе 20 мкг/кг, который вводили за 30 мин до операции и далее — каждые 3 ч в течение 2 суток, проводя одновременно тромбопрофилактику эноксапарином по 40 мг/сут в течение 5 сут после родоразрешения.

Другой подход избрали S.M.A. Zaidi и соавт. [15], которые для контроля за проводимой гемостатической терапией использовали ТЭГ, что позволило им соблюсти баланс между эффективным гемостазом и уменьшением риска тромботических осложнений. В то же время отношение к ТЭГ как методу мониторинга гемостатической терапии у пациентов с гипопроконвертинемией неоднозначно. В исследовании скандинавских авторов [16] не установлено корреляции между результатами ТЭГ и клиническими проявлениями кровоточивости при дефиците FVII. Впрочем, как и не установлено связи между результатами теста генерации тромбина и клиникой в той же работе, активностью FVII и клиникой в обсуждаемых ранее публикациях.

В литературе упоминается несколько вариантов замещения дефицита FVII при родоразрешении: свежезамороженная плазма (СЗП), плазматический концентрат FVII и rFVIIa, возможно сочетанное использование СЗП с плазматическим FVII или rFVIIa. Нет работ, в которых бы сравнивалась эффективность того или иного метода лечения, но можно отметить, что публикации случаев с использованием плазмы или плазматического FVII относятся к периоду до 2011 г., а в последние годы чаще используется rFVIIа [5]. Этот способ гемостатической терапии был выбран и в описанных нами клинических наблюдениях. В литературе нет единого мнения о кратности введения rFVIIa. В ряде работ [5][12] рекомендуется: либо повторно вводить препарат в течение 2–3 суток, либо ограничиться однократным введением при отсутствии геморрагических проявлений. Последняя тактика и была избрана в анализируемых случаях.

Таким образом, родоразрешение, в особенности оперативное, у пациенток с выраженным дефицитом FVII (плазменная активность менее 10%) требует проведения заместительной гемостатической терапии, препаратом выбора является rFVIIa. В большинстве случаев достаточно однократного введения rFVIIa в дозе 15–30 мкг/кг в начале родовой деятельности или перед выполнением кесарева сечения. Повторное введение rFVIIa показано при развитии кровотечения или наличии спонтанной кровоточивости. Необходимо установить причины любого удлинения хронометрических показателей коагулограммы, выявленного во время беременности. При наличии в анамнезе у беременной сведений о геморрагическом заболевании необходимо выполнить все диагностические мероприятия, чтобы к моменту родоразрешения был установлен точный диагноз.

А.Ю. Буланов внес существенный вклад в разработку концепции статьи. С.Е. Работинский, Е.Л. Буланова, И.Б. Симарова, Т.С. Котомина, И.Ю. Сизова внесли вклад в разработку концепции статьи, подготовили текст, принимали участие в лечении пациенток. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

1. Клинические рекомендации. Редкие коагулопатии: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X. Национальное гематологическое общество. Национальное общество детских гематологов и онкологов 2018.