Проведено ретроспективное когортное исследование пациенток с РМЖ, которым выполнены осо, в том числе после неоадъювантной полихимиотерапии (напхт). Все пациентки находились под наблюдением с 01.01.2013 по 31.12.2018 в отделении онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи московского научно-исследовательского онкологического института им. п.а. герцена – филиала фгбу «нмиц радиологии» минздрава россии. исследование одобрено локальным комитетом по этике № 447 от 29.11.2019 ФГБУ «НМИЦ радиологии».

Критерии включения и невключения представлены на рисунке 1.

Из 3371 пациентки с РМЖ критериям включения / невключения соответствовали 675, средний возраст составил 53,9 ± 10,3 года.

Стадирование РМЖ осуществляли по 8-й классификации tnm, предложенной американским объединенным комитетом по раку (american joint committee on cancer, ajcc) [12]. Степень дифференцировки РМЖ (g) оценивалась согласно классификации опухолей молочной железы всемирной организации здравоохранения (world health organization, who) 2012 года [13].

Всем пациенткам после осо проведена дтл на область сформированной молочной железы, разовая очаговая доза составила 2,5 гр, суммарная очаговая доза – 45–50 гр. Некоторым пациенткам на дооперационном этапе проведена напхт, по показаниям таргетная терапия.

В исследовании оценивали частоту локального рецидива РМЖ – развитие рака в области послеоперационного рубца или оставшейся части молочной железы, регионарных зонах через год после комбинированного/комплексного лечения. диагноз РМЖ и локального/регионарного рецидива устанавливали на основании клинико-инструментальных методов исследования и морфологической верификации.

Также оценены 3-, 5-летняя безрецидивная выживаемость и факторы риска, влияющие на развитие локального рецидива: вариант осо, возраст, менструальный статус, иммуногистохимический (игх) тип, степень дифференцировки (g), гистологический тип опухоли, наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, ширина краев резекции.

Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных (%) показателей, количественные – с помощью медианы и межквартильного размаха (25–75%-го процентилей) для переменных с ненормальным распределением и с помощью средних значений и стандартных отклонений для нормально распределенных признаков.

Нормальность распределения оценивалась критерием Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова.

Для оценки статистической значимости различий между группами использовали критерий Стьюдента, критерий χ-квадрат.

Оценку выживаемости в группах осуществляли с помощью кривых Каплана – Мейера.

Для факторов риска рассчитаны: отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Принятый уровень значимости p < 0,05.

Статистический анализ результатов проводили с применением программ IBM SPSS v.23.0 (SPSS: An IBM Company, США).

Среди 675 пациенток, включенных в исследование, радикальные резекции (РР) выполнены 315 (46,7%), онкопластические резекции (ОПР) – 360 (53,3%) пациенткам.

Из всех пациенток с ОПР методика T-invers на нижней гландулярной ножке использована у 101 (28,1%), модифицированная методика E. Hall-Findlay на верхне-медиальной гландулярной ножке – у 48 (13,3%), методика Round-block – у 37 (10,3%), BSW-методика – у 33 (9,2%), методика T-invers на верхней гландулярной ножке – у 32 (8,9%), методика Batwing – у 23 (6,4%) пациенток. Остальным 109 (30,3%) пациенткам ОПР выполняли по другим методикам.

Средний возраст пациенток в группе РР был статистически значимо выше, чем в группе ОПР: 54,7 и 53,1 года соответственно, р = 0,043. Активный менструальный статус был сохранен примерно у 1/3 женщин в обеих группах (табл. 1).

Среди всех пациенток наиболее частым ИГХ-типом был люминальный тип А и люминальный тип В, Her2/neu-негативный, что свидетельствует о преимущественном выполнении ОСО при прогностически благоприятных ИГХ-типах РМЖ.

У пациенток в группе РР, по сравнению с группой ОСО, статистически значимо чаще встречался люминальный тип А и реже люминальный тип В, Her2/neu-позитивный и тройной негативный типы.

По степени дифференцировки различий между группами РР и ОПР не установлено: у большинства (73,9–77,8%) пациенток степень дифференцировки соответствовала G2.

Распределение по стадиям различалось в исследованных группах: в группе ОПР почти у половины пациенток диагностирована стадия II, у 37,5% – стадия I. В группе РР стадия I наблюдалась чаще – у 61,9% пациенток, стадии II и III реже, чем в группе ОПР.

Преимущественным гистологическим типом РМЖ в обеих группах был инвазивный рак без признаков специфичности: 76,9% – в группе ОПР, 84,1% – в группе РР, различия между группами статистически значимы. Частота рака in situ была выше в группе ОПР, по частоте долькового и комбинированного рака различий между группами не установлено.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах диагностированы статистически значимо чаще в группе РР.

НАПХТ была проведена 100 пациенткам с IIA–IIIC стадиями (исключена IIIB стадия), статистически значимо чаще в группе ОПР. По частоте полного ответа на НАПХТ различий между группами не установлено: достигнут у 18% в группе ОПР и у 27% в группе РР.

Наиболее часто проводимыми схемами НАПХТ были: 4АС + 4Т (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла), которую получили 64% пациенток, и схема 4АС + 12Р (доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 недели, 4 цикла + паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 недели; общая длительность введения трастузумаба 12 мес.), которую получили 23% пациенток.

Из всех включенных в исследование пациенток ширина краев резекции R ≤ 1 мм выявлена в 15,7% случаев, 2–5 мм – в 40,2%, 6–10 мм – в 19,4%, >10 мм – в 24,7% случаев соответственно.

У пациенток с локальным рецидивом ширина края ≤1 мм выявлена в группе РР у одной женщины; 2–5 мм – у 3-х в группе ОПР и у 2-х – в группе РР, от 6 до 10 мм – у одной как в группе ОПР, так и в группе РР, более 10 мм у двух пациенток в группе ОПР. При сравнении внутри групп ОПР и РР пациенток с рецидивом и без не установлено статистически значимых отличий по частоте рецидивов при различной ширине краев резекции (табл. 2).

В течение 3 лет наблюдения безрецидивная выживаемость составила 99,7% в обеих группах, в течение 5 лет – 99,2% в группе ОПР и 99,7% в группе РР, в течение 6 лет – 98,3% и 98,7% соответственно; значимых различий между группами не установлено.

Общее число пациенток с локальным рецидивом за 72 мес. наблюдения составило 10 (1,5%) от всех включенных в исследование. Стадия I установлена у 3, стадия II – у 5, стадия III – у 2 пациенток с рецидивом. Гистологический вариант во всех 10 случаях был представлен инфильтративным типом РМЖ без признаков специфичности.

Распределение пациенток с локальным рецидивом по ИГХ-типу было следующим: люминальный тип А – у 2, люминальный тип В, Her2/neu-позитивный – у 3, Her2/neu-позитивный тип – у 2, тройной негативный тип – у 3. Распределение по степени дифференцировки: G1 – у одной, G2 – у 4, G3 – у 5 пациенток.

Среди изученных факторов риска установлено, что риск рецидива был повышен при сохранном менструальном статусе (ОШ 20,05; 95% ДИ 2,52–159,33), Her2/neu-позитивном (ОШ 5,11; 95% ДИ 1,04–25,09) и тройном негативном типах (ОШ 4,02; 95% ДИ 1,02–15,95), степени дифференцировки G3 (ОШ 5,58; 95% ДИ 1,59–19,64) (рис. 3).

В случае выявления рецидива дальнейшая тактика была следующей – в 8 случаях выполнена мастэктомия, в 1 случае – радикальная кожесохранная мастэктомия, в 1 – повторная резекция молочной железы. Регионарные рецидивы не были выявлены ни в одном случае.

Результаты исследования продемонстрировали онкологическую безопасность ОСО, в том числе после НАПХТ с последующей ДЛТ. Стандартный подход «отсутствия опухолевых клеток» в краях резекции продемонстрировал высокий процент 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости, частота развития рецидива в течение 6 лет составила 1,5 %.

Полученные нами данные подтверждают проведенные ранее исследования. Так, согласно систематическому обзору и метаанализу E.C. Yiannakopoulou и соавт. [17], в который включено 2830 случаев первичного РМЖ, где на первом этапе выполнены ОПР, частота положительных краев резекции R1 варьировала от 0 до 36%, поэтому частота рецидива составила 10,8%, так как чем выше процент пациенток с R1, тем выше частота рецидивов в исследуемой группе. Средний период наблюдения составил 60 месяцев. Отдаленное метастазирование обнаружено в 18,9% случаев.

L. DeLaCruz и соавт. в 2016 году [18] представили данные систематического обзора, в который были включены результаты 474 исследований (общее число пациенток с РМЖ 6011). Средний период наблюдения – 50,5 месяца. Общая и безрецидивная выживаемость составили 95 и 90% соответственно. Частота рецидивов оказалась меньше, чем в исследовании Yiannakopoulou и соавт., – 3,2%, однако выше, чем в представленной нами работе, так как положительные края резекции были диагностированы в 9,8%. Однако авторами отмечена онкологическая безопасность ОСО и ОПР у пациенток с T1 и T

Лучевая терапия является стандартным видом лечения для всех пациенток после органосохраняющего хирургического лечения. Анализ результатов лечения без радиотерапии представлен в 2019 г. авторами канадского исследования K. Guidolin и соавт. [19], в котором были изучены общая и безрецидивная выживаемость у пациенток с РМЖ после РМЭ и ОСО без последующего проведения ДЛТ. Общее число пациенток с РМЖ, вошедших в исследование, составило 26 279. Коэффициенты риска для различных исходов были значительно выше для пациенток, которым не проводили ДЛТ, по сравнению с получившими ДЛТ: частота развития рецидивирования или летальные исходы составили 2,49% (95% ДИ: 2,25–2,75), рецидивы – 2,33% (95% ДИ: 1,91–2,84) и летальные исходы – 2,28% (95% ДИ: 2,03–2,56). Авторы подчеркнули, что проведение ДЛТ в адъювантном режиме способствует повышению безрецидивной и общей выживаемости у пациенток с ранним РМЖ.

К ограничениям представленного исследования относится сплошной характер набора пациентов и отсутствие рандомизации.

Безрецидивная выживаемость в течение 3 лет составила 99,7% в обеих группах, в течение 5 лет – 99,2% в группе ОПР и 99,7% в группе РР; значимых различий между группами не установлено. Установлены факторы риска рецидива: активный менструальный статус, высокоагрессивные ИГХ-типы РМЖ, низкая степень дифференцировки (G3). Установлено отсутствие влияния ширины краев резекции на риск локального рецидива.

А.Д. Зикиряходжаев, М.В. Ермощенкова, Н.Н. Волченко и И.В. Решетов внесли основной вклад в разработку концепции статьи и дизайна исследования. А.Р. Босиева, М.В. Ермощенкова, Д.Ф. Омарова участвовали в сборе данных и подготовке материалов для публикации, провели статистический анализ. А.Д. Зикиряходжаев, М.В. Ермощенкова, А.Р. Босиева внесли существенный вклад в написание статьи. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).