29.08.22 в нейрохирургическое отделение поступил мальчик 4 лет с приступами генерализованных тонико-клонических судорог длительностью до 1,5– 2 минут с последующей слабостью около 30 минут. Приступы возникали 1–2 раза в день в течение двух последовательных дней, после чего в течение трех дней отмечался период покоя. Также отмечались редкие орофарингеальные автоматизмы: 3–4 приступа в месяц.

Родился от первой беременности, срочных родов, протекавших без осложнений. В перинатальном и постнатальном периодах признаков неврологических расстройств не отмечалось. Семейный анамнез не отягощен.

С одного года отмечалась задержка нервно-психического развития, беспокойный сон, в возрасте двух лет впервые наблюдался приступ орофарингеальных автоматизмов, к которым присоединились тоникоклонические приступы с дальнейшей утратой сознания длительностью по 10–20 секунд и частотой 1–2 раза в неделю. Со слов матери было проведено ЭЭГ, МРТ, и неврологом установлен диагноз: структурная фокальная эпилепсия, G40.8. Принимал вальпроевую кислоту (600 мг/сут) без отчетливого клинического эффекта, через две недели к терапии был добавлен леветирацетам 500 мг/сут, на фоне которого, со слов матери, количество приступов увеличилось. Леветирацетам был заменен на перампанел 4 мг/сут, который продолжал принимать в комбинации с вальпроевой кислотой 600 мг/сут. Комбинированная терапия проводилась в течение двух лет, не имела положительного эффекта, выраженность, частота и продолжительность приступов постепенно прогрессировали.

На момент поступления: сознание ясное, ориентирован в пространстве. Неврологический статус: черепно-мозговые нервы, двигательная и чувствительная сфера без патологии, менингеальных симптомов нет; тазовые функции сохранны. Отмечается задержка речевого развития. По остальным органам и системам – без особенностей. Показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи находились в пределах референсных значений. Для проведения обследования и лечения у родителей пациента было получено информированное добровольное согласие.

По данным МРТ в лобной и островковой долях большого мозга справа визуализирована зона нарушения кортикального развития в виде сглаженности борозд, резкого утолщения извилин, отмечена «смазанность» кортико медуллярного перехода (рис. 1А, 1В). Сигнал в режимах Т2-ВИ и Flair повышен от коры и субкортикального белого вещества.

При выполнении видео-ЭЭГ-мониторинга произведена запись на протяжении периодов активного и пассивного бодрствования, а также в состоянии физиологического ночного сна в течение 7 суток. Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась по 19 скальповым отведениям, установленным по системе «10–20%». Выявлено наличие интермиттирующего регионального замедления фоновой активности, локализованного в правой лобно височной области, включающее в свою структуру интериктальную эпилептиформную активность низкого индекса, представленную периодическими одиночными и сгруппированными разрядами комплексов «острая-медленная волна», «спайк-волна».

Кроме того, регистрировалось наличие редких полиморфных сгруппированных разрядов комплексов «спайк-волна», имеющих диффузный характер с левосторонним либо правосторонним преобладанием выраженности. Зафиксировано 5 иктальных эпизодов с генерализованными тонико-клоническими судорогами (рис. 2A). Инициальная зона приступа по данным ЭЭГ была локализована в одном случае – в правой лобной области, в четырех случаях – в правой лобно-височной области.

Консилиум в составе невролога, нейрохирурга, врача-рентгенолога установил диагноз: структурная фокальная эпилепсия, фармакорезистентное течение (G40.8). Правосторонняя гемимегалэнцефалия (Q04.5).

В связи с фармакорезистентным течением заболевания и наличием морфологического субстрата принято решение о проведении оперативного вмешательства.

31.08.22 пациенту была выполнена стереотаксическая лазерная дисконнекция обширной кортикальной дисплазии в правой лобной доле головного мозга с предварительным МРТ-ЭЭГ-картированием и под интраоперационным МРТ-контролем.

По результатам морфологического исследования из зоны эпилептического очага наблюдалось утолщение коры, были обнаружены нарушения цитоархитектоники неокортекса с нарушением гексаламинарной структуры в виде радиальной и тангенциальной дисламинации (рис. 3А). Выявлены многочисленные дисморфные нейроны: увеличенных размеров, с крупными ядрами, с гипертрофированными и утолщенными отростками, со «спеканием» и перимембранозной агрегацией субстанции Ниссля (рис. 3В), а также баллонные клетки с обильной стекловидной опалесцирующей цитоплазмой, без субстанции Ниссля (рис. 3С). Кальцинаты и микроскопические гетеротопии отсутствуют. По результатам иммуногистохимического исследования (антитела фирмы DAKO, Дания, система визуализации EnVision) в цитоплазме дисморфных нейронов выявлено повышенное накопление нейрофиламентов (рис. 3В), а в цитоплазме баллонных клеток яркое окрашивание с глиальным фибриллярным кислым белком (рис. 3С).

При контрольной МРТ головного мозга (рис. 1С, 1D) в зоне стереотаксической лазерной деструкции эпилептогенных очагов гематом нет. В лобной, островковой долях справа (преимущественно в измененной кортикальной пластинке и субкортикальном белом веществе), колене и передних отделах ствола мозолистого тела мелкие послеоперационные очаги ишемии с геморрагическими включениями.

По данным видео-ЭЭГ-мониторинга отмечалась некоторая положительная динамика в виде редукции диффузной разрядной активности. За время пребывания в стационаре после операции – в течение 14 дней – эпизодов судорог не было.

Выполнено полноэкзомное секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выделенной из биоматериала периферической крови, на наличие варианта _000008.10^G 68419028del / 633del, pGlu212LysfsTers в гене CPA6. По результатам сиквенса был обнаружен ранее не описанный вариант гетерозиготного состояния в 6-м экзоне гена CPA6.

Обнаруженная у пациента молекулярно-генетическая альтерация в гене CPA6, расположенном в локусе 8q13.2 длинного плеча восьмой хромосомы (ОМIМ 609562), обычно приводит к развитию одного из восьми возможных типов семейной височной эпилепсии 5-го типа с аутосомно-доминантным типом наследования. Известно, что ген СРА6 ответствен за синтез энзима карбоксипепсидазы А6 (относится к подсемейству A/B металлокарбопептидаз M14), который расщепляет C-концевые гидрофобные аминокислоты из пептидов, связываясь с внеклеточным матриксом.

Мутации в гене CPA6 были описаны еще в 1996 году С. Берковик и обнаруживаются при аутосомно-рецессивных фебрильных судорогах, ювенильной миоклонической эпилепсии. Ряд авторов объединяют мегалэнцефалию, ФКД и ГМЭ в качестве анатомических подмножеств единого порока развития коры с переменной экспрессивностью и серии перекрывающихся фенотипов, связанных с активацией пути PI3K/AKT/mTOR. Есть данные, что патогенные варианты mTOR чаще всего связаны с ФКД, тогда как патогенные варианты PIK3CA чаще встречаются при ГМЭ [1].

У нашего пациента гетерозиготное состояние в 6-м экзоне гена CPA6 ассоциировано с развитием ГМЭ и морфологической картиной ФКД IIb типа, что ранее не было описано.

В последнее время подчеркивается, что мозаичные варианты RHEB (Ras гомолог) и повышенная активность mTOR выявляются в диспластических тканях, дисморфных нейронах и баллонных клетках. ФКД и ГМЭ представляют собой континуум заболеваний, при этом размер порока, степень дисплазии головного мозга прямо коррелирует с нагрузкой соматического варианта мутации. Интересно, что мутации PIK3CA обычно ассоциируются с незначительным увеличением нейронов, тогда как мутации AKT3 связаны с резко увеличенным размером нейронов. В некоторых публикациях отмечались повышенные уровни фосфорилированного рибосомного белка S6 как в нейронах, так и в астроцитах во всех случаях ГМЭ и ФКД II типа, независимо от наличия или отсутствия обнаруженных мутаций пути PI3K/AKT [2][3]. В связи с этим ряд авторов предлагают рассматривать ингибиторы мТОR, такие как эверолимус, в качестве потенциальных таргетных препаратов в лечении ГМЭ, так как эта группа препаратов уже рекомендована для лечения пациентов с ТС.

Необходимо отметить, что многочисленные селективные ингибиторы PI3K и AKT находятся на стадии клинических испытаний для лечения пациентов со злокачественными опухолями различных локализаций, поэтому можно предположить их потенциальную эффективность при лечении эпилепсий, связанных с активацией пути PI3K/AKT/mTOR в спектре континуума МКР, поскольку нейропатологические фенотипы комплекса туберозного склероза, синдромов мутации PTEN и ГМЭ имеют много общего, включая дисламинацию коры, цитомегалию и дисморфию нейронов.

На сегодня основным методом лечения ФРЭ при ГМЭ остается хирургическое вмешательство – функциональная гемисферотомия, которая купирует приступы у 65–85% пациентов в зависимости от патологического субстрата [5]. При этом когнитивные результаты обычно хуже, и в исследовании Global Pediatric Epilepsy Surgery Registry среди 45 детей после гемисферотомии около 43% имели среднее или слабое умственное развитие, 26% могли говорить соответственно возрасту, лишь 21% имел удовлетворительные навыки чтения. Более благоприятные когнитивные и лингвистические исходы наблюдались при резекции правого полушария и при более поздней манифестации эпилепсии [4].

В исследовании Ahsan N. V. Moosa при 6-летнем послеоперационном наблюдении 115 пациентов лишь у 56% пациентов не наблюдалось судорожных припадков, при этом у 17% наблюдались моторные нарушения (невозможность самостоятельно передвигаться), 30% имели нарушения речи, 58% пациентов старше 6 лет не обладали навыками чтения, лишь 5% пациентов посещали обычные школы, все остальные нуждались в особом уходе [6][7].

У нашего пациента в ближайшем послеоперационном периоде эпизодов судорог не отмечалось. Необходимо дальнейшее наблюдение с оценкой как неврологической картины, так и психического развития.

ГМЭ – редкий врожденный порок развития головного мозга, ассоциированный с ФРЭ и задержкой психического развития. Хирургическое лечение в объеме гемисферотомии остается приоритетным для купирования эпилепсии. Обнаруженная ассоциация ГМЭ и ФРЭ с альтерацией в гене CPA6 позволяет расшить представления об изменении активации пути PI3K/AKT/mTOR как ключевого звена в патогенезе врожденной аномалии в представленном случае. Необходимо дальнейшее изучение генетических аномалий при данной патологии с целью разработки таргетной терапии.

Д.А. Мурзаева внесла основной вклад в разработку концепции статьи, подготовила текст и согласна принять на себя ответственность за все аспекты клинического наблюдения. Д.А. Ситовская внесла существенный вклад в разработку концепции статьи, в написание статьи, подготовила текст, иллюстративный материал. К.А. Султыгова, Д.Д. Сабанчиева, М.А. Киселева, О.П. Вербицкий принимали активное участие в проведении исследований пациента, подготовке материалов и описании клинического наблюдения. Ю.М. Забродская внесла значительные правки в статью, редактировала текст. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проводилось в рамках госзадания № 121031000359–3 «Разработка новых подходов в диагностике медиобазальной фармакорезистентной эпилепсии на основе гистопротеомики эпилептических очагов».

Благодарности. Авторы статьи выражают благодарность лаборантам гистологической лаборатории Рахмаевой Елене Алимовне и Княжевой Татьяне Александровне за кропотливый труд в изготовлении качественных гистологических слайдов.