Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) – класс противодиабетических препаратов, который в настоящее время назначается пациентам, имеющим сахарный диабет 2-го типа (СД2), ХСНнФВ и хроническую болезнь почек.

В 2021 г. S.D. Anker и соавт. [2] были опубликованы результаты исследования EMPEROR-Preserved. Это международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (РКИ), цель которого заключалась в оценке влияния одного из представителей класса иНГЛТ-2 эмпаглифлозина на прогноз и качество жизни пациентов с ХСНсФВ. В исследование были включены 5988 пациентов сХСНсФВ и ФВ > 40% независимо от наличия СД2. Результаты показали, что применение эмпаглифлозина с медианой длительности приема 26,2 мес. снижало риск смерти от коронарных событий: отношение риска (hazard ratio, HR) составило 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–0,90; р < 0,001, и общее число госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН: HR 0,73; 95% ДИ 0,61–0,88; р < 0,001 [2].

M.E. Nassif и соавт. [3] в другом многоцентровом РКИ, получившем название PRESERVED-HF, изучили еще один препарат этого класса – дапаглифлозин у 324 пациентов с ХСНсФВ, длительность наблюдения составила 12 нед. По результатам опросника кардиомиопатии Канзас-сити (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score, KCCQ-CS) лечение дапаглифлозином улучшало качество жизни по сравнению с плацебо на 5,8 пункта, 95% ДИ 2,3–9,2; р = 0,001, и увеличивало толерантность к физической нагрузке при проведении теста с 6-минутной ходьбой на 20,1 м; 95% ДИ 5,6–34,7; р = 0,007 [3].

Самый крупный метаанализ, опубликованный в 2022 г. A.K Pandey и соавт., целью которого была оценка эффективности иНГЛТ-2 у пациентов с ХСН, имеющих сниженную и сохраненную ФВ ЛЖ, продемонстрировал статистически значимое снижение смертности и частоты госпитализаций у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ > 40% (6482 пациента) независимо от наличия СД2: HR 0,78; 95% ДИ 0,68–0,89; р = 0,0001 [4].

Таким образом, назначение иНГЛТ-2 может быть рекомендовано всем пациентам с ХСНсФВ в связи с их положительным влиянием на прогноз и качество жизни. Согласно рекомендациям по ХСН 2022 г. АCC/AHA/HFSA (American Heart Association / American College of Cardiology / Heart Failure Society of America, Американская ассоциация сердца / Американская коллегия кардиологов / Американская ассоциация по изучению сердечной недостаточности), назначение ингибиторов SGLT2 у пациентов с ХСНсФВ имеет уровень доказательности IIa [5]. Европейские эксперты признали эмпаглифлозин препаратом выбора, так как это единственный препарат, который оказывает влияние на прогноз больных ХСН вне зависимости от уровня ФВ [6]

В метаанализе 2012 г. [7], который включал 2554 пациента с ХСНсФВ, показано, что применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) сопровождается статистически значимым снижением общей смертности: отношение шансов (ОШ) 0,52; 95% ДИ 0,41–0,64; р < 0,01. В подгруппе пациентов старше 75 лет и при продолжительности приема препаратов более 21 месяца также отмечено снижение числа госпитализаций по поводу ухудшения ХСН. При этом в общей популяции пациентов данный класс препаратов не оказывал влияния на смертность в результате ухудшения течения ХСН, на число госпитализаций по поводу ХСН и повторных госпитализаций по любой из причин [7].

В 2021 г. были опубликованы результаты Кокрейновского систематического обзора N. Martin и соавт. [8], которые показали, что иАПФ не оказывают влияния на сердечно-сосудистую смертность (2 исследования; 945 участников; относительный риск (risk ratio, RR) 0,93; 95% ДИ 0,61–1,42; р = 0,75) и общую смертность (5 исследований; 1187 участников; RR 1,04; 95% ДИ 0,75–1,45; р = 0,81), также небыло выявлено снижения частоты госпитализаций по поводу ХСН (3 исследования; 1019 участников; RR 0,86; 95% ДИ 0,64–1,15; р = 0,30) и влияния на качество жизни согласно Миннесотскому опроснику (2 исследования; 154 участника), разница средних (mean difference, MD) составила -0,09, 95% ДИ от -3,66 до 3,48; р = 0,96 [8].

Таким образом, в настоящее время данные по влиянию иАПФ на прогноз у пациентов с ХСНсФВ противоречивы. Тем не менее данный класс препаратов может назначаться с целью лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической болезни почек. Согласно рекомендациям по ХСН 2022 г. АCC/AHA/HFSA, иАПФ имеют уровень доказательности IIa в лечении ХСНсФВ [9].

Ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) – класс препаратов, содержащий в себе комбинацию валсартана и сакубитрила, которая назначается больным ХСН со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ с целью уменьшения риска сердечно-сосудистой смертности.

В 2020 г. были представлены результаты международного РКИ PARALLAX. Для исследования были отобраны 2572 пациента (средний возраст – 73 года) с клиническими признаками ХСН II–IVфункционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), ФВ ЛЖ > 40% (то есть включались пациенты с умеренно сниженной и сохраненной ФВ поклассификации ESC 2021) и органическим поражением сердца. Через 12 нед. терапии в группе валсартана/сакубитрила наблюдалось статистически значимое снижение уровня NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида) по сравнению с группами сравнения (RR 0,84; 95% ДИ 0,80–0,88; р < 0,001). В то же время существенного преимущества по результатам теста с 6-минутной ходьбой, проведенного через 24 нед. терапии, по сравнению с исходными значениями выявлено не было: скорректированная MD составила -2,5 м; 95% ДИ от-8,5 до 3,5; р = 0,42 [10].

Пациенты с ХСНсФВ часто имеют АГ, трудно поддающуюся контролю. Вторичный анализ данных исследования PARAGON-HF [11] доказал эффективность АРНИ у пациентов с ХСНсФВ только в сочетании с резистентной к терапии АГ: систолическое артериальное давление (АД) ≥ 140 мм рт. ст. или ≥ 135 мм рт. ст. при наличии СД2, несмотря на терапию валсартаном, блокаторами кальциевых каналов и диуретиком. Подгруппа этих пациентов включала 731 участника, что составило 15,2% от общего числа отобранной когорты по уровню систолического АД в конце вводного периода лечения валсартаном. В данной подгруппе при назначении комбинированного препарата валсартан/сакубитрил целевых цифр АД достигала большая часть пациентов по сравнению с монотерапией валсартаном: 47,9% против 34,3%; скорректированное OR 1,78; 95% ДИ 1,30–2,43; р < 0,05.

В уже упоминавшийся выше Кокрейновский систематический обзор N. Martin и соавт. [8] вошли 3 РКИ, изучающих влияние АРНИ на качество жизни и прогноз 7702 пациентов с ХСНсФВ. Результаты показали, что данный класс препаратов не оказывает влияния на общую смертность (RR 0,97; 95% ДИ 0,84–1,11; р = 0,61), однако общее число госпитализаций было статистически значимо меньше в группе валсартана/сакубитрила по сравнению со стандартной терапией (RR 0,87; 95% ДИ 0,76–0,99; р = 0,03).

Таким образом, применение АРНИ может быть рекомендовано пациентам с ХСНсФВ только при наличии сопутствующей АГ, резистентной к базисной антигипертензивной терапии. В настоящее время нет данных о том, что данный класс препаратов улучшает прогноз и качество жизни у пациентов с ХСНсФВ.

Препараты из группы селективных блокаторов If-каналов синусового узла избирательно воздействуют на синусовый узел, оказывая дозозависимый отрицательный хронотропный эффект.

В 2017 г. M. Komajda и соавт. [12] опубликовали результаты РКИ EDIFY, в котором оценивалось влияние снижения ЧСС на фоне приема ивабрадина на исходы у пациентов с ХСНсФВ. В исследовании приняли участие 179 пациентов с ХСН II–III ФК по NYHA, синусовым ритмом, частотой сердечных сокращений (ЧСС) ≥ 70 уд. в мин, ФВ ≥ 45% (то есть включались пациенты с умеренно сниженной и сохраненной ФВ по современной классификации) и NT-proBNP ≥ 220 пг/мл. После 8 мес. лечения ивабрадином ЧСС снижалась в среднем на 13 уд. в мин., однако не наблюдалось уменьшения выраженности диастолической дисфункции ЛЖ, оцененной по отношению E/e’, уровня NT-proBNP, а также повышения толерантности к физическим нагрузкам, по сравнению с плацебо. Этот факт позволил авторам исследования сделать вывод о неэффективности блокаторов If-каналов синусового узла у данной группы пациентов [12].

В 2020 г. Г.В. Бабушкиной и Г.И. Шайхлисламовой [13] были представлены результаты российского проспективного исследования, в котором 160 пациентов с ХСНсФВ и стабильной ИБС III ФК, ссинусовым ритмом и ЧСС > 70 уд/мин рандомизировали в три группы: в группе А назначался бисопролол; в группе В – бисопролол и ивабрадин; в группе С – ивабрадин. Все пациенты также получали базисную терапию. Через 12 нед. лечения целевой уровень ЧСС и улучшение качества жизни по Миннесотскому опроснику были достигнуты во всех группах; статистически значимое увеличение расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой отмечено только в группах В и С; уменьшение признаков ишемии по результатам холтеровского мониторирования – только в группе В. За год наблюдения частота повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН была существенно ниже в группе В – 14,3% по сравнению с группами А (26,4%) и С (23,5%); в группе В также не было зарегистрировано новых случаев инфаркта миокарда (ИМ), в то время как в группах А и С частота его развития составила 5,7 и 3,9% соответственно [13].

ESC в 2021 г. рекомендовало назначать блокаторы If-каналов синусового узла только для улучшения ФК стенокардии у больных ХСНсФВ. Считается, что данный класс препаратов не оказывает положительного эффекта на прогноз и качество жизни пациентов с ХСНсФВ в отсутствие сопутствующей ИБС [9].

На сегодня антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) входят в состав базисной терапии ХСНнФВ. В лечении пациентов с ХСНсФВ данный класс препаратов не имеет убедительной доказательной базы.

T. Tsujimoto и H. Kajio [14] провели вторичный анализ данных РКИ TOPCAT для оценки влияния спиронолактона на риски развития сердечно-сосудистых событий в подгруппе пациентов с ХСНсФВ исопутствующей АГ, резистентной к терапии (систолическое АД ≥ 130 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 80 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов). Выявлена статистически значимая связь между назначением спиронолактона и снижением АД. Результаты исследования продемонстрировали, что применение спиронолактона уменьшает риск: смерти вследствие сердечно-сосудистых осложнений, остановки сердца, госпитализации по поводу ХСН: HR 0,70; 95% ДИ 0,53–0,91; р = 0,009 [14].

В вышеприведенном Кокрейновском систематическом обзоре N. Martin и соавт. [8] также оценивалось влияние АМКР на качество жизни и прогноз у пациентов с ХСНсФВ. Результаты показали, что данный класс препаратов не влиял на сердечно-сосудистую смертность (3 исследования; 4070 участников) RR 0,90; 95% ДИ 0,74–1,11; р = 0,33; общую смертность (5 исследований; 4207 участников) RR 0,91; 95% ДИ 0,78–1,06; р = 0,24, а также на качество жизни по Миннесотскому опроснику (3 исследования; 511 участников) MD 0,84; 95% ДИ 2,30–3,98; р = 0,60. Однако прием АМКР сопровождался статистически значимым снижением риска госпитализаций по поводу ХСН при наблюдении в течение 12 мес. и более (3 исследования; 3714 участников) RR 0,82; 95% ДИ 0,69–0,98; р = 0,03 [8].

Согласно рекомендациям по ХСН АCC/AHA/HFSA 2022 г. назначение АМКР пациентам с синусовым ритмом и ХСНсФВ имеет уровень доказательности IIb [5].

На сегодня АМКР не продемонстрировали однозначной эффективности в лечении больных ХСНсФВ, однако они могут применяться для лечения пациентов с ХСНсФВ при наличии резистентной к терапии АГ.

Сартаны включены в рекомендации по лечению многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ХСНнФВ. В 2018 г. L.H. Lund и соавт. [15] опубликовали вторичный анализ РКИ CHARM, в котором оценена эффективность кандесартана у пациентов с ХСН и различной ФВ. В группу пациентов с ФВ ≥ 50% вошли 1953 пациента. Результаты показали, что кандесартан не оказывал влияния на сердечно-сосудистую смертность: HR 0,95; 95% ДИ 0,79–1,14; р = 0,57, и число повторных госпитализаций по поводу ухудшения ХСН: RR 0,78; 95% ДИ 0,59–1,03; р = 0,08 [15].

В Кокрейновском систематическом обзоре N. Martin и соавт. [8] 2021 г. были проанализированы пациенты с ХСНсФВ, получавшие терапию сартанами. Результаты показали, что данный класс препаратов не влиял на сердечно-сосудистую смертность (3 исследования; 7254 участника; RR 1,02; 95% ДИ 0,90–1,14; р = 0,79) на общую смертность (4 исследования; 7964 участника; RR 1,01; 95% ДИ 0,92–1,11; р = 0,84), число госпитализаций по поводу ХСН (3 исследования; 7254 участника; RR 0,92; 95% ДИ 0,83–1,02; р = 0,13) и на качество жизни по Миннесотскому опроснику (3 исследования; 3117 участников; MD 0,41; 95% ДИ от -0,86 до 1,67; р = 0,53) [8].

Согласно рекомендациям по ХСН АCC/AHA/HFSA 2022 г. назначение сартанов пациентам с синусовым ритмом и ХСНсФВ имеет уровень доказательности IIb [5]. Таким образом, сартаны на сегодня недоказали эффективности при лечении пациентов с ХСНсФВ, но могут назначаться при лечении других состояний, включая АГ и ИБС.

Кокрейновский анализ 2021 г. [8] включал оценку применения бета-адреноблокаторов у пациентов с ХСНсФВ. Результаты показали, что применение данных препаратов снижает сердечно-сосудистую смертность на 22% (3 исследования; 1046 пациентов; RR 0,78; 95% ДИ 0,62–0,99; р = 0,04) и не влияет на общую смертность. Частота госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН при применении бета-адреноблокаторов не менялась (4 исследования; 449 пациентов; RR 0,73; 95% ДИ 0,47–1,13; р = 0,16), а риск отмены препаратов из-за развития побочных эффектов был высоким (2 исследования; 338 пациентов; RR 18,07; 95% ДИ 2,45–133,04; р = 0,004) [8].

В упомянутом выше российском проспективном исследовании [13] бисопролол в комбинации с ивабрадином статистически значимо снижал риск развития ИМ и повторной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН при наблюдении в течение года.

Согласно рекомендациям по ХСН АCC/AHA/HFSA 2022 г. назначение бета-адреноблокаторов пациентам с синусовым ритмом и ХСНсФВ имеет уровень доказательности IIb [5]. ESC 2021 г. рекомендует их пациентам с ХСНсФВ только для улучшения ФК имеющейся стенокардии. Данный класс препаратов не оказывает положительного эффекта на прогноз и качество жизни пациентов с ХСНсФВ в отсутствие сопутствующей ИБС [9].

Таким образом, бета-адреноблокаторы на сегодня могут назначаться пациентам с ХСНсФВ при наличии других показаний (АГ, ИБС), особенно для контроля ЧСС у пациентов со стабильной стенокардией вкомбинации с ивабрадином.

Частым проявлением ХСН II–IV ФК по NYHA является отечный синдром. В этом случае показано назначение тиазидных или петлевых диуретиков. Тем не менее отдельных исследований применения данных групп препаратов у пациентов с ХСНсФВ до настоящего момента не проведено. Можно лишь отметить еще один вторичный анализ упомянутого ранее исследования TOPCAT. V.N. Rao и соавт. [16], использовав метод псевдорандомизации (propensity-score matching), выделили две группы пациентов: исходно принимавших (N = 189) и исходно не принимавших петлевые диуретики (N = 567). Применение петлевых диуретиков не оказало влияния на общую смертность (скорректированное HR 1,26; 95% ДИ 0,86–1,83; р = 0,24), но незначительно уменьшило число госпитализаций в связи с ухудшением ХСН (скорректированное HR 1,25; 95% ДИ 1,00–1,56; р = 0,047). Однако этих данных, конечно же, недостаточно, чтобы рекомендовать широкое применение диуретиков в данной когорте пациентов.

Согласно рекомендациям по ХСН АCC/AHA/HFSA 2022 г. показаниями к назначению данной группы препаратов являются выраженная диастолическая дисфункция и тяжелые клинические проявления ХСН (класс доказательности – IIa) [5], а согласно рекомендациям ESC 2021 г. диуретики показаны больным ХСНсФВ только при наличии отечного синдрома [9].

На сегодня сердечные гликозиды входят в состав базисной терапии ХСНнФВ при фибрилляции предсердий, а также при синусовом ритме в случае недостаточной эффективности других классов препаратов. Исследований по применению данной группы препаратов у пациентов с ХСНсФВ не очень много.

Хорошо известно, что применение дигоксина в рамках РКИ Digitalis Investigation Group у пожилых пациентов с ХСНсФВ снижало риск госпитализации пациентов в течение 30 дней после их рандомизации в исследование [17].

Несколько позже было проведено дополнительное исследование, включавшее 988 больных ХСН с синусовым ритмом и ФВ ЛЖ > 45% (по современной классификации – с умеренно сниженной и сохраненной ФВ). В подгруппе пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших дигоксин, число госпитализаций в течение 30 дней с момента начала терапии (рандомизации) в связи с сердечно-сосудистыми событиями увеличилось почти в 3 раза (HR 2,82; 95% ДИ 1,18–6,69; р = 0,026). При наблюдении этой подгруппы через 3 и 12 мес. частота госпитализаций по поводу всех причин среди пациентов, принимавших и не принимавших дигоксин, не отличалась [17].

Большой метаанализ по влиянию дигоксина на прогноз у пациентов с ХСНсФВ опубликовали S.H. Hashemi-Shahri и соавт. в 2022 г. В него было включено более 23 тыс. пациентов с ХСНсФВ, из которых почти 5 тыс. получали терапию дигоксином. В результате анализа не было выявлено влияния дигоксина на общую смертность, частоту госпитализаций по любой причине и в связи с ухудшением ХСН [18].

Таким образом, от назначения сердечных гликозидов пациентам с ХСНсФВ, по-видимому, стоит воздерживаться, поскольку сами по себе они не улучшают прогноза у пациентов. Поводов для назначения этого класса препаратов по другим показаниям у пациентов данной группы, по-видимому, немного.

Нитраты в настоящее время не рассматриваются как препараты первой линии для лечения ХСН.

M.M. Redfield с соавт. [19] в многоцентровом перекрестном РКИ NEAT-HFpEF изучали 110 пациентов с ХСНсФВ (ФВ ЛЖ ≥ 50%), которые были рандомизированы на две группы, получавшие в рамках перекрестного дизайна исследования в течение 6 нед. изосорбид мононитрат с титрованием дозы от 30 до 120 мг/сут или плацебо. Результаты показали, что при приеме изосорбида мононитрата в любых дозах по сравнению с плацебо статистически значимо снижается активность пациентов, выраженная в акселерометрических единицах, (MD -439 ед.; 95% ДИ от -792 до -86; р = 0,02), причем с увеличением дозы препарата снижение активности было более выраженным. При приеме изосорбида мононитрата по сравнению с плацебо не выявлено изменения переносимости физических нагрузок по данным теста с 6-минутной ходьбой, качества жизни, а также значимых изменений уровня NT-proBNP [19].

Таким образом, нитраты в настоящее время не следует рекомендовать пациентам с ХСНсФВ и они могут назначаться только при наличии иных показаний (например, ИБС).

Блокаторы медленных кальциевых каналов – класс препаратов с выраженным антиангинальным эффектом, применяющийся в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Отдельных исследований по данному классу препаратов у пациентов с ХСНсФВ обнаружить при поиске не удалось. Однако в 2022 г. был опубликован post hoc анализ, в который были включены 3440 пациентов с ХСНсФВ, получавших терапию АМКР в рамках выше упоминавшегося исследования TOPCAT (средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 года) [20]. В данной когорте в группе пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, общая смертность была статистически значимо ниже (HR 0,72; 95% ДИ 0,59–0,88; р = 0,001), впрочем, как и сердечно-сосудистая (HR 0,75; 95% ДИ 0,59–0,96; р = 0,023). Авторами работы был сделан вывод, что блокаторы кальциевых каналов могут улучшать прогноз у пациентов с ХСНсФВ, однако многое зависит от того, какие конкретные представители класса используются для данной цели.

Согласно рекомендациям по ХСН АCC/AHA/HFSA 2022 г., данных по положительному влиянию на прогноз у блокаторов кальциевых каналов недостаточно, чтобы рекомендовать их к назначению у пациентов с ХСНсФВ в отсутствие сопутствующих ИБС и/или АГ [9].

В результате анализа литературы можно прийти к выводу о том, что только класс ингибиторов иНГЛТ-2 улучшает как прогноз, так и качество жизни у пациентов с ХСНсФВ. АРНИ и АМКР продемонстрировали эффективность только при сопутствующей резистентной АГ. Кроме того, у ряда пациентов может быть рассмотрено назначение комбинации бета-блокаторов и селективного блокатора If-каналов синусового узла при ЧСС > 70 уд/мин и синусовом ритме и при сопутствующей ИБС. Остальные группы препаратов значимо не влияют на качество жизни и прогноз пациентов с ХСНсФВ и могут назначаться только при наличии других показаний. Тем не менее следует отметить, что количество крупных исследований и метаанализов, в которых оценивается влияние на прогноз у данной группы пациентов очень невелико, и вполне вероятно, что в ближайшие годы мы получим новые данные, которые смогут повлиять на нашу клиническую практику.

А.А. Кузьменко изучила научные источники, провела анализ данных литературы, написала текст обзора и провела его редактирование. А.А. Соколова, Д.А. Напалков разработали концепцию обзора, осуществляли общее редактирование. Все авторы утвердили окончательную версию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы)

1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации. Одобрены Научно-практическим советом Минздрава РФ. 2020 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/156_1 (дата обращения: 25.08.2022).