COVID-19 – COrona VIrus Disease 2019, коронавирусное заболевание 2019 года

r – коэффициент корреляции Пирсона

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДИ – доверительный интервал

ОР – относительный риск

СД2 – сахарный диабет 2-го типа

Цинк (Zn) относится к элементам IIB группы таблицы Менделеева и занимает 23-е место по содержанию в земной коре. История изучения эссенциальности (жизненной необходимости) цинка насчитывает более 150 лет. Его важность для плесневых грибов Aspergillus niger была продемонстрирована в 1869 г., для растений – в 1926 г., для лабораторных грызунов – в 1933 г., для свиней – в 1955 г. и для человека – в 1963 г. [1][2]. Существенная роль цинка в живых организмах опосредована его участием во множестве физиологических процессов. Более 300 ферментов и белков являются цинкзависимыми и регулируются более чем 2000 факторами транскрипции [3]. В частности, цинк играет важную роль в регуляции клеточного цикла, репликации и репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты, пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе, метаболизме липидов и углеводов, а также других процессах [4][5].

Посредством влияния на данные процессы, а также специфические метаболические пути цинк участвует в функционировании иммунной системы [6], процессах нейрогенеза и синаптической передачи [7], синтезе инсулина и передаче его сигнала [8], функционировании сердечно-сосудистой [9], репродуктивной системы [10], а также других органов и систем.

Из-за участия цинка в различных физиологических процессах дефицит этого микроэлемента приводит к метаболической дисфункции и ассоциированным с ней заболеваниям. Дефицит цинка, а также доказательства его эссенциальности были обнаружены профессором А.S. Prasad на Ближнем Востоке, где он описал случай дефицита цинка у 21-летнего иранского фермера, имеющего гепатоспленомегалию, анемию, карликовость и гипогонадизм. Более поздние исследования А.S. Prasad охарактеризовали дополнительные клинические проявления дефицита цинка [3].

Для оценки обеспеченности организма цинком используется широкий спектр параметров, включающий, с одной стороны, его содержание в крови, моче и волосах, тогда как с другой – тесно связанные с обеспеченностью цинком функциональные показатели, такие как активность цинкзависимых ферментов (например, карбоангидраза) и ряд иммунологических показателей (например, экспрессия интерлейкина 2) [11].

С тех пор все большее количество исследований демонстрирует роль измененного статуса цинка в различных патологических процессах и заболеваниях. Так, было показано, что дефицит цинка связан с нейропсихиатрическими и нейросенсорными расстройствами, поражениями кожи, акродерматитом, гипогонадизмом и бесплодием, задержкой роста, а также атрофией тимуса и иммунной дисфункцией [12]. Менее выраженный хронический дефицит цинка связан с нарушением цинк-зависимых функций и сопровождается развитием сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2-го типа (СД2), репродуктивной дисфункции, нервно-психических заболеваний и широким спектром других патологий [5].

Таким образом, коррекция обмена цинка может рассматриваться в качестве возможного инструмента профилактической медицины. Однако данные относительно эффективности применения цинка в профилактике различных заболеваний крайне недостаточны. В этой связи целью настоящей работы явился обзор литературных данных о распространенности дефицита цинка в современном мире, а также эффективности и значимости коррекции обмена цинка для практической медицины.

Хотя риск низкого потребления цинка с пищей значительно снизился с 22 до 16% за период 1992–2011 гг., распространенность дефицита цинка по-прежнему значительна [13]. Существующие данные о текущем статусе цинка в разных регионах сильно различаются. Было показано, что статус цинка тесно связан с экономическим развитием регионов. Дефицит цинка составляет более 20% в большинстве стран с низким и средним уровнем доходов [14].

Несмотря на сообщения о низкой распространенности дефицита цинка в ряде стран, включая Афганистан, Нигерию и Китай, эти результаты могут быть получены из-за использования необычно низких пороговых значений [15].

Высокая частота дефицита цинка наблюдается в Латинской Америке и странах Карибского бассейна с наибольшей распространенностью неадекватного потребления цинка в популяции в Гайане (44%), Сент-Винсенте и Гренадинах (42,9%), Боливии (40,1%), Гватемале (38,6%), Парагвае (37,8%), Панаме (36,5%), Перу (34,5%), Сальвадоре (34,5%), Никарагуа (33%), Гондурасе (31,6%), Суринаме (31,6%) и Гаити (31,2%) [16].

Анализ национальных и субнациональных данных из африканских стран показал, что самая высокая распространенность дефицита цинка наблюдается у женщин репродуктивного возраста и беременных женщин в Нигерии (63%), за которой следуют Южная Африка (39%) и Эфиопия (32%) [17].

Ближневосточный регион также характеризуется высокой распространенностью дефицита цинка, хотя существующие данные сильно различаются. В исследовании, проведенном в Бандар-Аббасе (Иран), распространенность дефицита цинка у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет оценивалась как 17,5% с более высоким показателем у мальчиков (20,94%) [18].

В Турции субклинический дефицит цинка наблюдался у 27,8% детей и подростков (6–18 лет) [19]. У пожилого населения из Эр-Рияда (Саудовская Аравия) уровень дефицита цинка составил 36% [20].

Показано, что распространенность дефицита цинка в Индии сильно варьирует из-за различий в местах проживания и исследуемых группах [21]. Также было продемонстрировано, что распространенность неоптимального потребления цинка в Индии значительно увеличилась с 17,1 до 24,6% в период с 1983 по 2012 г. [22].

Напротив, статус цинка в Китае за последние десятилетия значительно улучшился. Данные Китайского обследования питания и здоровья за 2002 и 2012 гг. показали, что распространенность дефицита цинка у школьников значительно изменилась – с 44,4 до 10,2% [23]. Тем не менее, согласно Китайскому когортному исследованию по переходному режиму питания (China Nutritional Transition Cohort Survey – CNTCS) 2015 г., до 31% взрослого населения Китая подвержено высокому риску дефицита цинка из-за низкого его потребления с пищей [24].

Несмотря на высокую неоднородность, существующие данные показывают, что распространенность дефицита цинка в развивающихся странах составляет ~ 20%, хотя более высокие показатели могут быть характерны для уязвимых групп, таких как дети первого года жизни, беременные женщины, пожилые люди или группы с низким доходом. Систематические данные о статусе цинка в западных странах менее доступны.

Результаты NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey, Национальное обследование здоровья и питания) за 2005–2012 гг. показали, что 15% взрослого населения США характеризуется неадекватностью поступления цинка [25]. По более поздним оценкам (NHANES 2011–2014) распространенность низкого содержания цинка в сыворотке крови составляла 3,8, 8,6 и 8,2% у детей, взрослых мужчин и женщин соответственно [26].

В Японии распространенность субнормальной обеспеченности цинком у взрослых мужчин и женщин оценивалась как 46 и 38,4% соответственно, тогда как дефицит цинка был выявлен у 0,4% мужчин и 0,6% женщин [27]. В другом исследовании из Японии самый высокий уровень дефицита цинка наблюдался у детей в возрасте 2–3 лет и пожилых людей – 19,7% [28].

У людей в возрасте 60–84 лет, участвовавших в Берлинском исследовании старения II, низкие уровни цинка в плазме были обнаружены у 18,7% [29].

Таким образом, имеющиеся данные показывают, что даже в экономически развитых странах распространенность дефицита цинка может достигать 10%, особенно в нескольких группах риска. Как правило, существующие данные о распространенности дефицита цинка сильно различаются, что усложняет оценку распространенности низкого статуса цинка во всем мире. Предполагается, что дефицит цинка наблюдается примерно у 17% мирового населения, хотя эти значения относятся к 2012 г. [5].

В Российской Федерации проведенная нами популяционная оценка уровня цинка в волосах показала, что повышенный риск дефицита цинка может наблюдаться у 18–46% населения в зависимости от региона [30]. Референсные значения содержания цинка в волосах взрослых обследуемых составляют 134,7–301,9 мкг/г, взрослых мужчин и женщин: 125,7–262,8 (δ = 0,007) и 140,0–315,1 мкг/г (δ = 0,004) соответственно. Сравнительный анализ содержания цинка в волосах жителей различных регионов продемонстрировал, что у мужчин наименьший уровень цинка отмечается в Кабардино-Балкарской Республике и Ростовской области, тогда как наибольшее содержание металла выявлено в Ханты-Мансийском автономном округе и Республике Мордовия. Географические особенности обеспеченности цинком были практически аналогичными у женщин. В частности, наименьшая обеспеченность организма цинком отмечалась у жителей Кабардино-Балкарской и Карачаево-Черкесской республик (рис.).

Корреляционный анализ продемонстрировал статистически значимую взаимосвязь между уровнем цинка в волосах и заболеваемостью, являющуюся более выраженной у детей. В частности, содержание цинка в волосах взрослых обследуемых отрицательно коррелирует с заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями (коэффициент корреляции Пирсона (r) = -0,67; p = 0,002), астмой (r = -0,63; p = 0,005), эндокринной патологией (r = -0,66; p = 0,003) и атопическим дерматитом (r = -0,47; p = 0,050).

Содержание цинка в волосах также коррелировало с биохимическими маркерами метаболических нарушений. В частности, отмечалась отрицательная корреляция между уровнем цинка и активностью щелочной фосфатазы (r = -0,450; p = 0,001), амилазы (r = -0,457; p = 0,001), панкреатической амилазы (r = -0,368; p = 0,016), а также концентрацией общего холестерина (r = -0,263; p = 0,029) и креатинина (r = -0,446; p = 0,005). У женщин содержание цинка в волосах также отрицательно коррелировало с активностью аланиновой (r = -0,198; p = 0,015) и аспарагиновой аминотрансфераз (r = -0,210; p = 0,011) [30].

Профилактическое применение цинка рассматривается в качестве высокоэффективного и экономически выгодного мероприятия в развивающихся странах с высокой долей дефицита цинка среди детей [31]. Согласно данным Кокрановских систематических обзоров, дополнительное введение цинка детям в возрасте от 2 до 59 месяцев сопровождалось снижением заболеваемости пневмонией на 13–41% [32], а дополнительный прием цинка детьми в возрасте от 6 месяцев до 12 лет из развивающихся стран сопровождался статистически значимым снижением частоты диареи на 13% [33]. Более того, прием цинк-содержащих препаратов детьми с дефицитом цинка из развивающихся стран приводил к достоверному снижению заболеваемости пневмонией на 19% [34]. На основании этих данных предлагается включение приема цинка в список Инструментов для спасения жизней (Lives Saved Tool), содержащий мероприятия по улучшению здоровья матерей, новорожденных и детей [34]. С 2004 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международный чрезвычайный фонд помощи детям при Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) рекомендуют курсовой прием препаратов цинка наряду с регидратационной терапией в ходе лечения острой диареи1.

С целью анализа эффективности применения цинка для профилактики и лечения различных заболеваний проведен анализ документов, проиндексированных в базах данных Cochrane Library, PubMed/Medline, Scopus, Web of Science, Google Scholar, опубликованных на английском языке с 2000 г. по настоящее время. Поиск осуществлялся на основании ключевых слов “zinc”, “zinc supplementation”, “zinc treatment” и “trial”, “meta-analysis”, “systematic review”.

Результаты метаанализа, включающие данные 986 пациентов, продемонстрировали, что применение цинка сопровождалось практически двукратным снижением риска летального исхода неонатального сепсиса: относительный риск (ОР) = 0,48; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,25–0,94; p = 0,03 [35].

Еще в одном Кокрановском систематическом обзоре показано, что применение цинка в период беременности сопровождалось 14% снижением частоты преждевременных родов [36], однако в более позднем анализе авторы не выявили значимого эффекта [37]. Более того, в рекомендациях ВОЗ по антенатальной профилактике от 2021 г. рассматривается вопрос об использовании препаратов цинка с целью снижения частоты преждевременных родов у женщин с низким потреблением цинка или плохим питанием, при этом, однако, отмечается необходимость в дополнительных исследованиях2.

Результаты обширного метаанализа, включавшего 36 исследований, показали, что дополнительный прием цинксодержащих препаратов в популяции детей младше 5 лет из развивающихся стран сопровождается улучшением физического развития, проявляющегося увеличением роста на 0,37 (±0,25) см в ответ на прием цинка в дозе 10 мг/день в течение 24 недель [38]. Результаты более позднего систематического обзора из библиотеки Кокрана продемонстрировали, что энтеральное введение цинка недоношенным детям также способствует увеличению прибавки в весе (стандартизованная разница средних 0,46; 95% ДИ 0,28–0,64) и в меньшей степени линейного роста (стандартизованная разница средних 0,75; 95% ДИ 0,36–1,14), а также может снизить общую смертность (ОР 0,55; 95% ДИ 0,31–0,97) [39].

В то же время результаты метаанализа, включающего исследования как из развивающихся, так и из развитых стран, также продемонстрировали положительное влияние на рост как в развитых (Япония, Франция), так и в развивающихся странах (Китай, Эфиопия) [40].

Помимо влияния цинка на развивающийся организм в перинатальный и постнатальный периоды, отдельные работы выявили взаимосвязь обмена данного элемента с показателями состояния здоровья взрослого и пожилого населения. Систематический обзор и метаанализ 2012 г., который включал данные 14 клинических исследований, показал, что прием цинка пациентами с СД2 сопровождается статистически значимым снижением уровня глюкозы, общего холестерина, а также холестерина липопротеинов низкой плотности [41].

В ходе более позднего метаанализа 2019 г. также продемонстрировано статистически значимое снижение концентрации инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance), а также уровня гликозилированного гемоглобина [42]. Среди маркеров метаболизма липидов наиболее выраженное влияние приема цинка пациентами с СД2 оказывало на концентрацию триглицеридов [43]. При этом в недавнем метаанализе детальное изучение доз и длительности применения цинка у пациентов с СД2 показало, что более эффективным является длительное (в течение 12 и более недель) применение низких доз цинка (менее 25 мг/день) по сравнению с краткосрочным приемом более высоких доз [44].

Несмотря на наличие указаний на нормализацию липидного спектра сыворотки крови при приеме цинка, данные относительно влияния последнего на заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями недостаточны [45]. В то же время результаты метаанализа 2020 г. продемонстрировали статистически значимое снижение величины систолического, но не диастолического артериального давления при приеме цинка [46], что согласуется с данными о значимой обратной взаимосвязи между уровнем цинка в сыворотке крови и наличием артериальной гипертензии [47].

Прием цинка статистически значимо снижает концентрацию маркеров воспаления, С-реактивного белка и фактора некроза опухолей альфа. В частности, снижение концентрации С-реактивного белка при приеме цинка составило в среднем -1,68 мг/л (95% ДИ: от -2,4 до -0,9; р < 0,001), причем наиболее выраженное снижение (-7,43 мг/л; 95% ДИ: от -12.57 до -2,29; р = 0,005) отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью [48].

В ряде исследований также демонстрируется эффективность приема цинка в снижении заболеваемости взрослого населения инфекционными заболеваниями с позиций доказательной медицины. Так, в метаанализе 2017 г. было выявлено, что прием цинка при простудных заболеваниях сопровождается 3-кратным (ОР 3,1; 95% ДИ 2,1–4,7; р < 0,05) снижением длительности заболевания вне зависимости от пола, возраста, наличия аллергии или курения [49]. Более того согласно результатам метаанализа шести клинических исследований с включением 2216 пациентов, использование цинка в качестве адъювантного средства при лечении тяжелых пневмоний сопровождалось более чем двукратным снижением риска летального исхода (ОР 0,43; 95% ДИ 0,22–0,83; р = 0,01) [50].

Цинк рассматривается в качестве средства неспецифической профилактики и адъювантной терапии новой коронавирусной инфекции (COrona VIrus Disease 2019, COVID-19) в связи с его противовоспалительной, антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, а также протективной ролью в отношении дыхательной системы [51]. В исследовании, включающем 249 пациентов с COVID-19, была выявлена статистически значимая обратная взаимосвязь между уровнем цинка в сыворотке крови и тяжестью заболевания, причем наибольшая тяжесть и частота летальных исходов отмечались у пациентов с концентрацией цинка ниже 50 мкг/дл. Более того, в исследовании с использованием клеточной культуры Vero E6 выявлена более выраженная вирусная экспансия возбудителя COVID-19 – коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома – 2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2, SARS-CoV-2) в инфицированных клетках с дефицитом цинка [52]. В ходе ранее проведенного исследования нами также выявлено снижение концентрации цинка в сыворотке крови на 8% у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми обследуемыми, причем концентрация цинка была обратно взаимосвязана с концентрацией С-реактивного белка, процентом поражения легких, а также степенью тяжести заболевания, при этом будучи напрямую взаимосвязанной с насыщением крови кислородом [53].

Среди индийских пациентов с COVID-19 дефицит цинка статистически значимо коррелировал с длительностью госпитализации и частотой осложнений, острым респираторным дистресс синдромом и смертностью. Причем в in vitro экспериментах авторы также продемонстрировали, что дефицит цинка способствует взаимодействию между ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) и спайк-протеином SARS-CoV-2 [54]. Концентрация цинка в пределах референсных значений, наряду с уровнем селенопротеина Р, является одним из предикторов благоприятного исхода у пациентов с COVID-19 [55].

Таким образом, предполагается, что коррекция обмена цинка может предотвращать избыточную воспалительную реакцию вследствие цитокинового шторма у пациентов с новой коронавирусной инфекцией [50].

Несмотря на убедительные данные о взаимосвязи дефицита цинка и тяжести COVID-19, данные относительно эффективности применения цинка у пациентов с новой коронавирусной инфекцией достаточно противоречивы. С одной стороны, в большинстве исследований показано, что применение цинка повышает эффективность лечения COVID-19 [56]. С другой стороны, в отдельных исследованиях не было выявлено сколько-нибудь значимого влияния приема цинка на выживаемость пациентов с COVID-19 [57]. Подобные разногласия могут быть опосредованы различиями в обеспеченности цинком обследуемых. В частности, терапевтически значимый эффект наиболее вероятно наблюдается у пациентов с субоптимальным уровнем цинка или его дефицитом, тогда как у лиц с адекватной обеспеченностью цинком дополнительное его введение может иметь низкую эффективность. В то же время, учитывая высокую распространенность дефицита цинка в мире и в Российской Федерации в частности, а также более тяжелое течение COVID-19 у пациентов с дефицитом цинка, его применение представляется перспективным инструментом.

Таким образом, положительные эффекты цинка отмечаются как в популяции, характеризующейся дефицитом цинка на фоне повышения потребности (интенсивный рост и развитие, беременность), так и в популяции старшего возраста с нормальными или пограничными показателями обеспеченности цинком.

При этом следует отметить, что в большинстве своем работы были основаны на анализе данных, полученных в развивающихся странах с низким уровнем дохода и выраженным дефицитом цинка. Несмотря на тот факт, что Российская Федерация относится к территориям с низким риском развития дефицита [12], отдельные области (например, Волгоградская область, Карачаево-Черкесская, Кабардино-Балкарская республики) характеризуются достаточно высоким риском дефицита цинка [29]. Более того, имеются отдельные группы лиц, проживающие в условиях бедности (10,5% жителей страны по данным Росстата3, что составляет порядка 15,3 млн человек), которые, согласно ВОЗ4, характеризуются высоким риском развития дефицита цинка.

Установлено, что дефицит цинка ассоциирован с 0,7% общей смертности и 1,0% утраченных по нетрудоспособности лет жизни (disability-adjusted life years, DALYs) по всему миру [58]. В то же время существенную долю в данной оценке занимают страны Африки, характеризующиеся резко выраженным дефицитом цинка. Более близкие к нашей стране показатели частоты дефицита цинка могут быть получены при анализе ситуации в Китае, где дефицит цинка связан с утратой по нетрудоспособности 352 млн лет жизни [59], что в пропорции населения Российской Федерации может составлять порядка 38 млн. Предполагается, что соотношение расходов и экономии средств при проведении мероприятий по коррекции обеспеченности цинком составляет от 1:5 при использовании цинксодержащих препаратов до 1:18 при осуществлении фортификации (обогащения) продуктов питания цинком [60].

Также отмечены экономические эффекты мониторинга уровня цинка в организме и применения цинксодержащих добавок. Так, применение цинка на 5% снижало стоимость лечения тяжелой диареи, являющейся одной из ведущих причин детской смертности в развивающихся странах, путем снижения интенсивности и длительности заболевания [61]. Показано, что превентивное применение цинксодержащих добавок у детей в возрасте 12–59 месяцев, входящих в группу риска, может сохранять до 145 тысяч жизней, тогда как стоимость сохранения жизни с использованием цинка может составить 159 $ [62]. Так, 2-месячный курс приема цинка (5 мг цинка глюконата) с целью профилактики выраженного дефицита цинка и его клинических проявлений в пересчете на 1 ребенка составляет лишь 0,9 $ [63]. В то же время фортификация продуктов цинком может являться экономически более выгодной, поскольку стоимость мероприятий в пересчете на 1 человека в год составляет от 0,06 до 0,24 $ в зависимости от используемых соединений цинка [63]. В соответствии с этими расчетами показано, что предотвращение утраты одного трудоспособного года жизни посредством приема мультиэлементных добавок обходится в 12,20 $, в то время как расходы на предотвращение утраты трудоспособного года жизни посредством приема препаратов цинка составляют 73 $ [64]. В то же время фортификация является более длительным процессом, поскольку требует разработки соответствующих технологий и их внедрения.

Несмотря на существенные улучшения в качестве питания населения подавляющего большинства регионов мира, частота дефицита цинка остается внушительной, составляя от 10% населения в экономически развитых странах до более чем 30–40% в развивающихся странах. Учитывая взаимосвязь между обеспеченностью организма цинком и развитием широкого спектра заболеваний, дефицит цинка представляется значительной медико-социальной проблемой. В свою очередь, данные многочисленных исследований, посвященных изучению эффективности применения цинка, продемонстрировали, что коррекция обеспеченности организма цинком может снижать риск преждевременных родов, способствует физическому развитию детей, а также обладает протективным эффектом в отношении компонентов метаболического синдрома, таких как инсулинорезистентность, дислипидемия, артериальная гипертония, системное воспаление. Отмечено положительное влияние цинка на выздоровление при пневмониях, диареях и простудных заболеваниях. Также имеются указания на взаимосвязь низкого уровня цинка и тяжести течения новой коронавирусной инфекции, в связи с чем активно изучается возможность его применения в качестве средства неспецифической профилактики и адъювантной терапии при COVID-19. Ожидается, что наиболее выраженный эффект применения цинка может отмечаться у лиц с субклиническим или выраженным дефицитом цинка. В связи с высокой частотой дефицита цинка, а также его значительным вкладом в широкий спектр патологий, коррекция дефицита цинка является экономически обоснованным мероприятием. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности использования цинка в качестве инструмента профилактики широкого спектра заболеваний, что имеет принципиальное значение для практической медицины.

А.В. Скальный разработал концепцию и дизайн исследования, осуществлял научное руководство и редактирование статьи. Т.И. Сотникова, Т.В. Коробейникова и А.А. Тиньков осуществляли сбор и обработку материала, а также написание текста. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Минобрнауки России, государственное задание ЯрГУ FENZ-2023-0004.

1. World Health Organization, Diarrhoea Disease, WHO, Geneva, May 2017. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/diarrhoeal-disease (дата обращения: 20.10.2022). 2. World Health Organization. Nutritional interventions update: zinc supplements during pregnancy https://www.who.int/publications/i/item/9789240030466 (дата обращения: 04.09.2022). 3. https://rosstat.gov.ru/folder/313/document/189829#:~:text=%D0%A0%D0%BE%D1%81%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%82%20%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B2%D0%BB%D1%8F%D0%B5%D1%82%20%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC%D0%B0%D1%86%D0%B8%D1%8E%20%D0%BE%20%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%86%D0%B5,10%2C5%25%20%D0%B6%D0%B8%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%B9%20%D1%81%D1%82%D1%80%D0%B0%D0%BD%D1%8B 4. World Health Organization. Nutritional interventions update: zinc supplements during pregnancy https://www.who.int/publications/i/item/9789240030466 (дата обращения: 04.09.2022).