CASP – caspase, каспаза

S100B – S-100 calcium binding protein B, S-100 кальций-связывающий белок B

TLR – Toll-like receptor, Толл-подобный рецептор

NLR – NOD-like-receptor, NOD-подобный рецептор

HSP – heat shock protein, белок теплового шока

PARP – Poly (ADP-ribose) polymerase, поли(АДФ-рибоза)-полимераза

Инсульт является одной из ведущих причин смерти, вследствие него ежегодно умирает 7 миллионов человек во всем мире [1]. Вероятность возникновения данного заболевания увеличивается с возрастом: так, в 45–55 лет она составляет 0,001%, а в более старших возрастных группах достигает 0,03% [2].

Терапевтическое окно при инсульте очень мало и составляет около 4,5 часа от начала заболевания [3]. Около 5% случаев инсульта пропускаются, а приблизительно у 30% пациентов с подозрением на инсульт в конечном счете диагностируется другое заболевание [4]. Помимо диагностики собственно инсульта необходимо определить его тип для подбора оптимального лечения. Причиной как ишемического, так и геморрагического инсульта могут являться гипоксия, ишемия и инфаркт головного мозга [5][6].

Вследствие нарушения аэробных процессов в нервной ткани происходит повреждение нейронов и их локальная гибель [7][8]. К морфологическим проявлениям ишемических повреждений нейронов относятся: гомогенизация цитоплазмы, деформация и сморщивание ядер, кариоцитолиз с образованием клеток-теней, хроматолиз, смещение ядра от периферии к центру клетки и его набухание, смещение ядрышка к периферии ядра, перицеллюлярный отек [9]. Биомаркерами могут служить белки, липиды, рибонуклеиновая кислота и другие компоненты клеток, высвобождающиеся при их гибели.

Технологии, применяемые в современной медицине, позволяют получать данные генома, эпигенома, транскриптома, протеома и анализировать их для дифференцировки этиологии нарушений мозгового кровообращения.

Цель обзора – выявление молекулярных механизмов клеточной гибели при острых нарушениях мозгового кровообращения и их морфологических проявлений. Поиск источников осуществлялся в российских и зарубежных базах данных, в том числе были изучены фундаментальные работы научной литературы по рассматриваемой теме. Отобраны наиболее релевантные источники информации.

Основными типами клеточной гибели нейронов при инсультах служат апоптоз и некроз. Эти процессы регулируются разными молекулярными механизмами, что приводит к различным изменениям на морфологическом уровне. Кроме перечисленных форм на данный момент выявлено множество переходных и специфических разновидностей гибели клетки, характерных как для всего организма, так и для определенных клеточных линий. Многие механизмы клеточной гибели представляют собой комбинацию процессов программируемой гибели с разными стартовыми сигналами и некроза, в связи с чем морфологические изменения при упомянутых механизмах идентичны некрозу, но молекулярные маркеры будут различны в зависимости от типа гибели нейрональных клеток.

Биологические маркеры при инсультах можно разделить на группы: маркеры повреждения тканей головного мозга, маркеры воспаления, маркеры гемостаза, прочие маркеры [10].

Основными маркерами повреждения головного мозга являются: S100B (S-100 calcium- binding protein, S-100 кальций-связывающий белок B), GFAP (glial fibrillary acidic protein, глиальный фибриллярный кислый белок), T-tau (total-tau protein, общий тау-белок), NSE (neuron-specific enolase, нейрон-специфическая энолаза), NMDA-R (N-methyl-D-aspartate receptor, N-метил-D-аспартатный-рецептор), MBP (myelin basic protein, основной белок миелина), BNGF (B-type neutrotrophic growth factor, мозговой нейротрофический фактор мозга). По наличию этих маркеров можно судить о разрушении нервных клеток и циркуляции продуктов их метаболизма в кровотоке.

К маркерам воспаления относятся: IL-6 (interleukin 6, интерлейкин 6), определение которого, независимо от этиологии инсульта, выраженности симптомов и наличия осложнений, может помочь предсказать функциональный исход после внутривенного тромболизиса; IL-1b (interleukin 1 beta, интерлейкин 1 бета), TNF-α (tumor necrosis factor-alpha, фактор некроза опухоли альфа), вырабатываемые активированной микроглией в фенотипе М1 [11]; cFn (cellular fibronectin, клеточный фибронектин), VCAM 1 (vascular cell adhesion molecule 1, молекула адгезии сосудистых клеток 1), MMP9 (matrix metalloproteinase 9, матриксная металлопротеиназа 9), ApoC-I (apolipoprotein C-I, аполипопротеин C-I), ApoC-III (apolipoprotein C-III, аполипопротеин C-III). ApoC-I и ApoC-III совместно с параоксоназой-1 могут быть использованы как для ишемического инсульта, так и для дифференциации между ишемическим и геморрагическим инсультами благодаря их связи с холестерином липопротеинов высокой плотности и сывороточным амилоидом A [12]. Группа маркеров воспалительного процесса взаимосвязана с патологией сосудов среднего и крупного диаметра.

Маркеры гемостаза включают в себя: D-димер, VWF (von Willebrand factor, фактор фон Виллебранда), высокий уровень которого ассоциирован с повышенным риском первого инсульта, рецидива и смертности, связанной с инсультом, что подтверждают обширные эпидемиологические данные [13], а также PAI-I (plasminogen activator inhibitor-1, ингибитор активатора плазминогена-1), высокий уровень которого отмечается у пациентов с ишемическим инсультом [14][15].

Другими биологическими маркерами, выявляемыми при инсульте, служат: NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, N-концевой прогормон натрийуретического пептида мозга), BNP (brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид), NDKA (nucleoside diphosphate kinase A, нуклеозиддифосфат киназа A), PARK 7 (Parkinson disease protein 7, белок 7 болезни Паркинсона), RBP4 (retinol binding protein 4, ретинол-связывающий белок 4), CASP-3 (caspase 3, каспаза 3) [16–19].

Апоптоз – термин, используемый для описания процесса регулируемой программируемой клеточной гибели, в ходе которого происходит распад нейрона на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазмалеммой. Указанный процесс характеризуется сложностью и стадийностью наблюдаемых морфологических изменений.

Каждая стадия запускается отдельной генетической программой, реализуемой посредством генной индукции синтеза сигнальных молекул и активации эндонуклеаз [20]. Основные морфологические изменения на ранних стадиях не выражены и связаны с активностью индукторов апоптоза TRP53 (transformation-related protein 53, опухолевый белок 53, pRb – retinoblastoma protein, белок ретинобластомы) и внутриклеточных факторов [21–23], в то время как конденсация хроматина, фрагментация ядра, уплотнение клетки и блеббинг (появление выпячиваний клеточной поверхности, характеризующихся различной структурой и формой) проявляются на более поздних стадиях [24]. Таким образом, к основным морфологическим изменениям нейрона при апоптозе относят: конденсацию хроматина, фрагментацию ядра, уплотнение клетки и блеббинг, которому предшествует набухание митохондрий, происходящее в результате проникновения белков межклеточного пространства в цитоплазму. Блеббинг, в свою очередь, является причиной уплотнения органелл, которые, тем не менее, сохраняют целостность своих структур на всех стадиях апоптоза. В результате описанного процесса во многих случаях образуются апоптотические тельца, а содержимое клетки обычно не выходит наружу, что, как предполагается, сводит к минимуму возникновение иммунологических реакций [24].

К молекулярным маркерам апоптоза в нервной ткани относят: CASP-3; TLRs (Toll-like receptors, Толл-подобные рецепторы); так называемые рецепторы смерти – TNFR1 (tumor necrosis factor receptor 1, рецептор фактора некроза опухоли 1); инфламмасомы – NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3, инфламмасома пиринового домена 3 семейства NLR); внутриклеточное определение нуклеиновых кислот (например, вирусной ДНК, РНК); апоптотические – CASP: 8, 10, 3, 6, 7, 9; MAP1LC3-II (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, микротрубочки – ассоциированные белки 1A/1B с легкой цепью 3B) [25][26].

Некроз – тип смерти клетки, проявляющийся ее набуханием с последующим выходом содержимого клетки во внеклеточное пространство. Хотя в процесс деградации вовлечены разрывы ДНК, однако при некрозе, в отличие от апоптоза, не происходит конденсации хромосом, что позволяет дифференцировать патологические признаки каждого из этих двух типов клеточной гибели. Важным аспектом проявления морфологических признаков некроза нейрона является их временнáя задержка относительно гибели клеток, заключающаяся в том, что отсроченные эффекты некроза могут наблюдаться спустя несколько суток после клеточной смерти. На ранних стадиях наблюдается кариорексис, после появляются пикнотичные, а потом и полностью лизированные ядра [27]. Кариолизис характеризует переход от некробиоза к собственно некрозу и хорошо обнаруживается при окраске гематоксилин-эозином [28]. Распавшиеся ядра не будут окрашиваться гематоксилином из-за распада нуклеиновых кислот. Также на ультраструктурном уровне наблюдается набухание митохондрий, митофагия, диссоциация полисом, их открепление от цистерн, уменьшение количества гранул гликогена [20][29]. Органеллы нейронов в состоянии некроза претерпевают ряд изменений:

Молекулярными маркерами некроза в нервной ткани являются: серин-треонин протеинкиназы, полиубиквитиновая система (преимущественно связи К63 и М1), S100B, АТФ (аденозинтрифосфат), HSP90 (heat shock protein 90, белок теплового шока 90). Для вторичного некроза и фагоцитоза после апоптоза характерны – DFNA5 protein (non-syndromic hearing impairment protein 5, несиндромный белок 5 нарушения слуха); CASP-3, CASP-1/1 [30][31].

Одним из распространенных типов клеточной смерти является ферроптоз, возникающий при нарушении баланса свободного железа и вследствие неконтролируемого перекисного окисления липидов, накопления свободных форм кислорода. Этот процесс приводит к нарушению структуры и функций плазматических мембран и некротической гибели нейрональной клетки. Этиологическим фактором перехода к ферроптозу служит недостаток GPx4 (Glutathione peroxidase 4, глутатионпероксидаза 4), необходимой для восстановления токсичных перекисей липидов [32][33]. В свою очередь, мозг является высокочувствительным к изменениям баланса железа органом. Ферроптоз ассоциирован с рядом нейродегенеративных заболеваний [34]. При ишемическом инсульте нейроциты переходят к ферроптозу из-за перегрузки железом вследствие повреждения гематоэнцефалического барьера. Ферритин, отдающий трехвалентное железо, приводит к вышеописанным процессам и гибели клеток.

Типичными морфологическими проявлениями ферроптоза в нервной ткани считают снижение количества митохондрий, уплотнение и (или) дезорганизацию крист митохондрий, разрыв их внешней мембраны, а также увеличение плотности внутренних мембран – «усыхание» митохондрий [35][36]. Молекулярными маркерами нейронального ферроптоза могут служить: TFRC-рецепторы (transferrin receptor protein 1, рецептор трансферрина 1) и ACSL4 (long-chain-fatty-acid-CoA ligase 4, КоА-лигаза 4 длинноцепочечных жирных кислот), участвующие в перекисном окислении липидов; эрастин; RSL3 (RAS-selective lethal, RAS-селективный летальный белок); GPx4 (Glutathione peroxidase 4, глутатионпероксидаза 4); индукция экспрессии: PTGS2 (prostaglandin-endoperoxide synthase 2, простагландин-эндопероксид-синтаза 2), CHAC1 (ChaC glutathione specific gamma-glutamylcyclotransferase 1, глутатионспецифическая гамма-глутамилциклотрансфераза ChaC); NFE2L2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2, ядерный фактор эритроид 2, связанный с фактором 2); мутированный белок KRAS (Kirsten rat sarcoma virus, вирус саркомы крыс Кирстен), HMGB1 (high mobility group Box 1 protein, белок Box 1 группы высокой подвижности), NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4, коактиватор ядерных рецепторов 4) [37][38].

На выявлении молекулярных механизмов ферроптоза нейрона основана разрабатываемая нейропротективная терапия с использованием специфических ингибиторов [39], которая позволяет ослабить повреждение тканей в постинсультных состояниях [40].

Представляет собой тип регулируемого некроза, который зависит от активности PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase, поли(АДФ-рибоза)-полимераза) [41]. Ключевыми особенностями нейронального партанатоза являются: независимость от каспаз [42]; деполяризация мембраны митохондрий и вторичное производство активных форм кислорода [43]; наличие тесной связи с кальциевой сигнализацией [44]; независимость от цитопротекторного эффекта гена Bcl-2 (B-cell lymphoma 2 gene, ген B-клеточной лимфомы 2) [45]; синергизм между PARG (Poly (ADP-ribose) glycohydrolase, поли (АДФ-рибоза) гликогидролаза) и PARP-1 в регуляции клеточной смерти [46].

Морфологические маркеры партанатоза нейронов аналогичны некрозу. К молекулярным маркерам относятся: гиперактивация PARP-1, накопление PAR (Poly (ADP-ribose, поли(АДФ-рибоза), ядерная транслокация митохондриального белка AIF (Apoptosis inducing factor, апоптоз индуцирующий фактор) и крупномасштабные расщепления ДНК, PARG [31][47].

Это подвид программируемой клеточной гибели некротического типа, характеризующийся нарушением целостности цитолеммы в результате активации CASP-1 и быстрым высвобождением внутриклеточных компонентов во внеклеточную среду.

В нервной ткани при апоптозе основными медиаторами являются CASP-3, 6 и 8, но в случае пироптоза главным медиатором является CASP-1, а CASP-3, 6 и 8 остаются незадействованными. После нарушения целостности клеточной мембраны в нейрон устремляются ионы и вода, в результате чего клетка набухает и подвергается лизису, высвобождая наружу свое содержимое. При пироптозе не происходит нарушения целостности мембраны митохондрий и высвобождения цитохрома С [48].

Имеются отличия и в поражении ДНК нервной клетки. Так, при апоптозе участки между нуклеосомами расщепляют ДНКазы, а при пироптозе вместо этого происходит активация каспазо-1-зависимой нуклеазы, что приводит к конденсации хромосом. Целостность ядра при этом сохраняется [49]. Молекулярными маркерами пироптоза нервной ткани служат: PARP – полимеразы – цитозольные белки, содержащие специфический сайт расщепления воспалительных каспаз (CASP-1, CASP-4, CASP-5, CASP-11); GSDMD (Gasdermin D, гасдермин D); RIPK3 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3, рецептор-взаимодействующая серин/треонин-протеинкиназа 3); MLKL (mixed lineage kinase domain like pseudokinase, домен смешанной киназы, подобной псевдокиназе); ZBP1 (Z-DNA-binding protein 1, Z-ДНК-связывающий белок 1); ESCRT machinery (endosomal sorting complexes required for transport, эндосомальные сортировочные комплексы, необходимые для транспортировки); инфламмасомы (NLRP3 и пириновые белки) [50].

Валлеровская дегенерация, или сармоптоз, является наиболее изученным механизмом смерти нейронов, который связан с аксонотомией. Это почти универсальная, неапоптотическая дегенерация всех аксональных структур дистальнее места повреждения, развивающаяся обычно в течение 1–2 дней после инициирующего воздействия. Стоит отметить, что время смерти и выживаемость клетки после повреждения аксона зависят как от места расположения клетки, так и от ее типа: например, ганглиозные клетки сетчатки погибают уже через 2–3 недели после повреждения зрительного нерва, в то время как сенсорные и двигательные нейроны выживают после повреждения седалищного нерва.

Морфологические особенности сармоптоза: сначала происходит аксональная реакция, в ходе которой от центра перикариона начинается хроматолиз с дальнейшим набуханием цитоплазмы и сдвигом ядра к периферии клетки. В зависимости от множества различных факторов эта стадия может перейти либо в репаративную, либо в дегенеративную стадию, морфологические изменения при которой также подразделяются на периаксональную сегментарную дегенерацию и сармоптоз. Ключевое отличие этих двух типов дегенерации нейронов заключается в вовлеченности аксона в процесс дегенерации; так, при периаксональной сегментарной дегенерации повреждения происходят преимущественно в миелиновой оболочке, практически не затрагивая сам аксон, в то время как при сармоптозе аксон распадается одновременно с миелиновой оболочкой [51]. Микроскопические изменения при сармоптозе в основном заключаются в набухании аксонов с уплотнением миелиновой оболочки: так, при окраске гематоксилином и эозином наблюдаются опустошенные, увеличенные в объемах аксоны, у которых уплотнен наружный контур. Изменения аксонов на субмикроскопическом уровне заключаются в отслаивании от миелиновой оболочки и набухании аксоплазмы, а также в разрушении органелл и цитоскелета с образованием в нем гранулярного материала разной плотности [52]. Молекулярные маркеры сармоптоза нейронов включают в себя: WldS белок (slow Wallerian degeneration, белок медленной Валлеровской дегенерации), мутантный слитый белок, предшественник NAD (никотинамидадениндинуклеотид), митохондриальные токсины: CCCP (Carbonyl Cyanide Chlorophenylhydrazone, митохондриальный токсин карбонилцианид м-хлорфенилгидразон) и ротенон, SARM1 (Sterile alpha and Toll/interleukin receptor (TIR) motif containing 1, стерильный альфа- и TIR-мотив, содержащий белок 1), TLR-7 и TLR-9, NMNAT2 (wild-type NAD synthesizing enzyme, никотинамид мононуклеотид аденилтрансфераза 2, дикий тип) [53][54].

Аутолиз может происходить, если кальций-зависимые ферменты начинают разрушать мембрану нейрона путем лизиса, высвобождая катепсины (ДНКазы, липазы) и активные формы кислорода, а также протоны, что повышает кислотность внутриклеточной среды.

То, насколько та или иная клетка нервной ткани подвержена аутолизу и как он может проявляться морфологически, зависит от многих факторов, в том числе и от типа клетки. Например, у астроцитов глии аутолиз развивается медленно относительно нейронов и его проявлениями являются набухание цитоплазмы и фрагментация отростков. Под световым микроскопом первые проявления аутолиза в мозговой ткани могут быть обнаружены примерно через 10–12 ч. Олигодендроглиоциты являются наиболее устойчивыми к аутолизу, так как они бедны ферментами лизосом. В данном случае аутолиз проявляется в побледнении и последующих гиперхромазии и сморщивании ядра при окраске. Но наиболее медленно аутолиз протекает в нервных волокнах – первые его проявления в виде набухания либо уплотнения миелиновых оболочек происходят только через 1,5 суток после смерти. Из-за того что клетки нервной ткани содержат малое количество ферментов лизосом, их иммуногистохимическое исследование возможно спустя достаточно продолжительное время после смерти [55].

К молекулярным маркерам аутолиза относят: HSP70; Bax (Bcl-2-like protein 4, bcl-2-подобный белок 4); лизосомальный TRP53; DRAM1 (DNA damage-regulated autophagy modulator 1, модулятор аутофагии, регулируемой повреждением ДНК 1); ATG13 (Autophagy-related protein 13, связанный с аутофагией белок 13); ATG14 (Autophagy-related protein 14, связанный с аутофагией белок 14), гиперактивация Na+-K+-АТФазы; beclin-1 (беклин-1) [55][56].

Для аутофагии характерна прижизненная деградация метаболически измененного содержимого цитоплазмы с помощью лизосом в целях поддержания клеточного и энергетического гомеостаза [57]. В ходе аутофагии может осуществляться программируемая гибель как всего нейрона, так и его отдельных частей. Чрезмерно интенсивная аутофагия является причиной клеточной гибели [58], а недостаточная активность процессов аутофагии способствует накоплению метаболитов, ассоциированных со старением и дегенерацией нервной ткани. В частности, этот процесс важен для долгоживущих клеток нервной ткани, так как нарушения аутофагии могут провоцировать различные заболевания. Так, например, при накоплении в клетках агрегатов неправильно свернутого бета-амилоида развивается болезнь Альцгеймера.

Процесс аутофагии характеризуется рядом типичных для нервных клеток морфологических проявлений: на ранних стадиях происходит формирование большого количества аутофагосом, снижается число митохондрий и уменьшается площадь мембранных структур эндоплазматического ретикулума, аппарат Гольджи увеличивается в размерах, возможен усиленный эндоцитоз. В дальнейшем наблюдается нарастание числа аутофагосом, многие из которых содержат включения липидов. Возможна конденсация ядра, однако это происходит не всегда [59].

Молекулярными маркерами аутофагии служат: PI3Ks (phosphoinositide 3-kinases, фосфоинозитид-3-киназы); GABARAP (gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein, гамма-аминомасляный кислотный рецептор-ассоциированный белок); MAP1LC3 (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, микротрубочки – ассоциированные белки 1A/1B с легкой цепью 3B); Atg8-protein (Autophagy-related protein 8, связанный с аутофагией белок 8); p62 (белок p62); оптиневрин; LILRB1 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1, подсемейство лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов B); HSP0; LAMP2A (lysosomal-associated membrane protein 2, лизосом-ассоциированный мембранный белок 2); beclin-1 (беклин-1) [60–62].

Вид гибели, связанный с прогрессированием гипоксической альтерации нейрональных клеток [63]. В онкозе нейрона выделяют пять последовательных фаз: 1) внутриклеточный ацидоз, являющийся результатом накопления лактата вследствие активации гликолиза; 2) декомпенсация работы Na+-K+-АТФазы и начальный этап нарушения осмотического равновесия в клетке за счет поступления воды во внутриклеточное пространство из внеклеточной среды по градиенту концентрации ионов; 3) гидратация митохондрий и их набухание; 4) разрыв мембранных структур митохондрий, эндоплазматического ретикулума, комплекса Гольджи, кариолеммы и плазмалеммы в связи с прогрессирующей гидратацией; 5) фагоцитоз погибших нейронов [64]. На светооптическом уровне в ходе онкоза в нервной ткани наблюдаются морфологические изменения клеток и отдельных органелл, их набухание, а также агрегация хроматина в отсутствие заметных уплотнений хроматиновых телец, дезорганизация лизосом и нарушение структурной целостности митохондрий вследствие их набухания.

К молекулярным маркерам онкоза относятся: CASP-8; CASP-3; GFAP (glial fibrillary acidic protein, глиальный фибриллярный кислый белок); NMDA-R (N-methyl-D-aspartate receptor, N-метил-D-аспартатный-рецептор), повышение уровня различных протеаз и фосфолипаз [65][66].

Является одной из нетипичных форм гибели нервных клеток [63], возникающей в связи с избыточной или чрезмерно продолжительной активацией рецепторов глутамата – основного возбуждающего нейромедиатора. Для этого механизма гибели клеток нервной ткани типично наличие признаков некроза, апоптоза и при определенных условиях аутофагии [67][68]. К основным ранним биомаркерам относятся глутамат и аспартат. На уровне клеточной организации дефицит энергии при нарушении мозгового кровообращения приводит к выраженной мембранной деполяризации, что провоцирует повреждение ионных насосов, инициирующее массивное высвобождение глутамата и аспартата, которые вызывают снижение тормозного влияния.

К сожалению, не всегда очевидна прямая зависимость наличия того или иного фактора при разных видах инсульта, в связи с чем ценность многих потенциальных молекулярных и морфологических маркеров, определяемых при инсульте, пока клинически не подтверждена. Так, например, белок S100B, будучи одним из наиболее значимых молекулярных маркеров некроза нервных клеток, может также выявляться и при других типах клеточной гибели – апоптозе и эксайтотоксической гибели, что затрудняет определение преобладающего механизма развития инсульта [69].

Кроме того, диагностика ишемических повреждений головного мозга имеет ряд ограничений. В частности, при рассмотрении такого маркера апоптоза, как CASP-3, можно заметить, что его прогностическая ценность в качестве маркера повреждения нейронов невелика. Так, в последних исследованиях неоднократно указывается, что CASP-3 может выступать маркером различных патологий. Причем в настоящее время большое количество работ посвящено прогностической ценности этого маркера в онкологии [70]. Так, установлено, что CASP-3 является потенциальным прогностическим маркером для пациентов с раком предстательной железы и колоректальным раком. Аналогичная тенденция прослеживается и в отношении молекулярного маркера некроза K63, который также связывают с развитием злокачественных новообразований, преимущественно немелкоклеточной карциномы легкого [71].

В дополнение к этому такой маркер апоптоза, как TNFR1, помимо диагностической значимости при ишемических повреждениях головного мозга, сейчас активно исследуется с целью выявления прогрессирования хронической болезни почек [72].

Таким образом, в связи с рядом ограничений диагностика нарушений мозгового кровообращения с применением молекулярных и морфологических маркеров не получила широкого распространения в практической медицине на данный момент. Однако обнаружение этих маркеров может обратить внимание специалиста на склонность пациента к развитию более глубокого патологического процесса при инсульте, что может стать предпосылкой для назначения протективной терапии, подобранной индивидуально для конкретного пациента. Такой подход соответствует Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины, развитие которой является одним из важных направлений развития клинической медицины.

На основании изученных данных можно сделать вывод о наличии большого количества биологических маркеров разного химического состава и функционального значения, ассоциированных с процессами нарушения мозгового кровообращения, инсульта и клеточной гибели в нервной ткани. В качестве потенциальных маркеров могут выступать компоненты клеток, относящиеся ко всем классам химических веществ и выделяемые при повреждении и гибели нейронов. В зависимости от типа клеточной гибели: апоптоз, некроз, ферроптоз, партанатоз, пироптоз, сармоптоз, аутолиз, онкоз, аутофагия, эксайтотоксическая гибель – изменяются наиболее часто выявляемые вещества-маркеры, что дает возможность проведения дифференциальной диагностики заболеваний пациентов. Полученные данные свидетельствуют о возможности применения клинически значимых нейрональных биомаркеров клеточной гибели в практической медицине, в частности, при рассмотрении заболевания с позиций персонализированной медицины, поскольку клеточные и молекулярные маркеры являются свидетелями индивидуальных вариантов гибели нейронов. Этот диагностический метод ограничен небольшим количеством биологических маркеров, достоверно коррелирующих с типом патологического состояния нарушения мозгового кровообращения, в связи с чем необходимо провести дополнительные исследования для выявления новых, клинически ценных маркеров инсульта.

В.А. Кудрявцева, Е.А. Кузьмин, А.В. Моисеева, М.С. Обельчакова и П.А. Синицина изучили литературные источники, провели анализ данных литературы и подготовили их краткое описание. Н.Л. Карташкина и Г.А. Пьявченко написали текст обзора. Т.И. Филистович, А.М. Голубев и С.Л. Кузнецов осуществляли общее редактирование текста статьи. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-65-000961

1. Российский научный фонд. https://rscf.ru/project/22-65-00096/