Особенности ведения онкологических пациентов во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), официальное название заболевания, данное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 года, вызывается одноцепочечным РНКсодержащим вирусом, относящимся к семейству коронавирусов. Вспышка COVID-19 признана 30 января 2020 г. ВОЗ чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. Генеральный директор ВОЗ Тедрос Гебрейесус 11 марта 2020 г. объявил о пандемии COVID-19 [1].

Этот респираторный вирус имеет высокую контагиозность и может легко передаваться другим людям на расстоянии менее 2 метров. Инкубационный период заболевания составляет около 14 дней, в среднем 6–7 дней.

Несмотря на уже принятые разнообразные противоэпидемические меры, отмечается дальнейшее общемировое распространение инфекции, вовлекая все больше стран в процесс пандемии. Страны, в том числе Россия, вовлеченные в глобальный эпидемический процесс, ведут напряженную борьбу с коронавирусной инфекцией [2].

В настоящее время средства специфической профилактики (предотвращение распространения инфекции и защита лиц, находящихся и/или находившихся в контакте с потенциально больным человеком) COVID-19 не разработаны. Наиболее распространенным осложнением новой коронавирусной инфекции COVID-19 является двусторонняя пневмония. Для определения наиболее оптимальной стратегии лечения сегодня проводятся многочисленные клинические исследования.

Особенности течения COVID-19 у онкологических пациентов

Онкологические пациенты относятся к группе риска тяжелого течения коронавирусной инфекции COVID-19 из-за угнетенного иммунитета на фоне противоопухолевого лечения, независимо от сроков его проведения [3]. Анализ данных, проведенный в Китае, показал, что у онкопациентов по сравнению с пациентами без онкологических заболеваний в 5 раз выше риск заражения COVID-19 и выше вероятность тяжелого течения инфекции с необходимостью применения интенсивной терапии [4].

По рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology ESMO) [5] к группе риска особо тяжелого течения COVID-19 среди онкологических пациентов относят лиц:

• получающих химиотерапию или получивших химиотерапию в течение последних 3 месяцев;
• получающих обширную лучевую терапию;
• после трансплантации костного мозга или получавших лечение с использованием стволовых клеток в течение последних 6 месяцев;
• с некоторыми типами опухолей кроветворной ткани, даже если они не проходят лечение в данный момент (хронический лейкоз, лимфома, миелома);
• получающих длительную иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, моноклональные антитела);
• с лейкопенией и/или низким уровнем иммуноглобулинов.

Лечение и наблюдение за пациентами с онкологическими заболеваниями в этих условиях является довольно сложной задачей, учитывая их уязвимый статус иммунной системы и агрессивный характер основного заболевания [6]. По данным ВОЗ [7], смертность в группе онкологических пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией составляет 7,6%. Для сравнения смертность среди других групп с подтвержденной коронавирусной инфекцией составляет: среди пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями — 13,2%, с сахарным диабетом — 9,2%, с артериальной гипертензией — 8,4%, с хроническими респираторными заболеваниями — 8,0%; в целом среди инфицированных — 3,4%, среди пациентов без сопутствующих заболеваний — 1,4% [7].

Согласно информации о заболеваемости COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями из г. Ухань (Китай), из 1524 поступивших в онкологическое отделение с декабря 2019 по февраль 2020 г. 12 (0,79%) пациентов были инфицированы COVID-19. Стоит отметить, что среди этой группы пациентов показатель инфицирования был выше, чем совокупная частота всех диагностированных случаев COVID-19, зарегистрированных в г. Ухань за тот же период времени (0,37%) [8].

Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний (The Chinese Center for Disease Control and Prevention СCDC) представил описание клинических симптомов, лабораторных и радиологических результатов 44 672 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19. Из них 965 (2,2%) были младше 20 лет; в этой возрастной группе была зарегистрирована только одна смерть (0,1%). Большинство пациентов — 77,8% — были в возрасте 30–69 лет. Среди пациентов старше 80 лет летальность составила 14,8% [9]. Согласно данным других исследований из г. Ухань отмечено, что среди всех зараженных COVID-19 примерно 1–2% имели онкологические заболевания [10][11][12].

Данные других исследований показывают еще более высокую распространенность онкозаболеваний у людей с COVID-19. В г. Нью-Йорке (США) из 5700 госпитализированных пациентов с COVID-19 6% были с сопутствующим онкологическим диагнозом [13].

В регионе Ломбардия (Италия) 8% пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по COVID-19, имели либо активные онкологические заболевания, либо ранее получали лечение по поводу рака и находились в ремиссии [14].

Другие источники сообщают, что 20,3% летальных исходов от COVID-19 во всей Италии приходятся на долю пациентов с активными формами опухоли [15].

Хотя COVID-19, как правило, имеет более тяжелое течение и более высокую летальность среди лиц 60 лет и старше [16], люди любого возраста с имеющимися сопутствующими заболеваниями подвергаются повышенному риску заражения вирусом [17]. Эти заболевания включают текущие или прошлые онкологические заболевания.

К сожалению, данные о клинических характеристиках инфицированных COVID-19 онкопациентов в настоящее время ограничены исследованиями, включающими не очень большие выборки наблюдений. Одним из таких является ретроспективное исследование 28 онкопациентов с COVID-19 из трех больниц в г. Ухань [18]. Среди заболевших более половины — 17 (61%) были мужчины, медиана возраста всех пациентов составила 65 лет, наиболее частым онкозаболеванием был рак легких — у 7 (25%) пациентов. При этом 8 случаев заражения, как предполагается, связаны с внутрибольничной передачей инфекции. Чуть более половины пациентов — 15 (54%) имели тяжелое течение заболевания и 6 (21%) были госпитализированы в ОИТ. Отмечен значительно более высокий риск развития тяжелых осложнений COVID-19 среди пациентов, получавших противоопухолевое лечение в течение последних 14 дней [18].

Представлено еще одно исследование, в которое были включены 105 онкопациентов, госпитализированных с COVID-19 в 14 больниц в г. Ухань, и 536 подобранных по возрасту пациентов без онкозаболеваний в анамнезе (контрольная группа) [19]. Рак легких был самой частой локализацией (n = 22), далее следовали желудочно-кишечные злокачественные новообразования (n = 13), рак молочной железы (n = 11), рак щитовидной железы (n = 11) и гематологические злокачественные новообразования (n = 9).

По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с онкозаболеваниями наблюдались: более высокие показатели смертности (отношение шансов (ОШ) 2,34, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,15–4,77); более высокие показатели госпитализации в ОИТ (ОШ 2,84, 95% ДИ: 1,59–5,08); более высокую вероятность развития тяжелого течения COVID-19 (ОШ 2,79, 95% ДИ: 1,74–4,41); вероятность проведения искусственной вентиляции легких повышалась в два раза. Обращает на себя внимание, что онкологические пациенты чаще других заражались внутригоспитальными инфекциями (19% против 1,5 %) и чаще были курильщиками (34% против 9%). Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, раком легких и метастатическим раком имели самую высокую частоту тяжелого течения COVID-19.

Еще одно исследование тяжести заболевания COVID-19 у онкологических пациентов представлено в отчете из двух больниц Нью-Йорка. Из 5688 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 334 (6%) пациента были с онкозаболеваниями [20]. Распределение по локализациям было следующим: рак молочной железы (n = 57), рак предстательной железы (n = 56), рак легких (n = 23), урогенитальный рак (n = 18) и колоректальный рак (n = 16) [20]. Отмечено, что онкологическим пациентам в возрасте от 66 до 80 лет интубация легких требовалась значительно чаще, чем пациентам без онкологии (относительный риск (ОР) 1,76, 95% ДИ 1,15–2,70); в других возрастных группах не было обнаружено существенных различий. При этом у онкологических пациентов в возрасте до 50 лет смертность от COVID-19 была в пять раз выше, чем без онкологии в этой же возрастной группе (ОР 5,01, 95% ДИ 1,55–16,2). Интересно, что у пожилых пациентов с онкозаболеваниями такой существенной разницы со своей контрольной группой не отмечено.

Более высокая летальность у пациентов с COVID-19 и онкодиагнозом была отмечена и в другой нью-йоркской больнице [21]. В течение трех недель было выявлено 218 пациентов с онкозаболеванием и COVID-19. Из них 61 пациент умер, при этом летальность составила 37% для гематологических злокачественных новообразований и 25% для солидных опухолей. При этом 6 пациентов из 11 с раком легких погибли, демонстрируя 55% летальность для этой локализации опухоли при COVID-19. В группах, сопоставимых по возрасту и полу, среди 1090 пациентов с COVID-19, но без онкозаболеваний, из одной и той же больницы и в тот же временной период, летальность для онкопациентов была в два раза выше, чем для пациентов, не имеющих этой патологии (28% против 14%).

Международные рекомендации по лечению онкопациентов в период пандемии

Ситуация во многом осложняется тем, что у онкологических пациентов нельзя прерывать лечение и существенно изменять объем лечебных и диагностических манипуляций. Тем не менее, учитывая крайне высокую опасность, которую представляет COVID-19 для онкобольных, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) признает возможность вынужденных отступлений в связи с эпидемической обстановкой [22].

Кроме того, Американским обществом клинической онкологии (ASCO: American Society of Clinical Oncology) [23] были предложены следующие изменения ведения онкологических пациентов во время пандемии COVID-19:

• плановое обследование онкологических пациентов, завершивших лечение и/или находящихся на длительном динамическом наблюдении, целесообразно отложить до завершения ограничительно-карантинных мероприятий;
• объем обследований, необходимых для постановки онкологического диагноза или уточнения его вида и стадии, может быть пересмотрен с целью минимизации посещений медицинских учреждений. Обследования, которые не были проведены в этот период, необходимо пройти после окончания действия жестких противоэпидемических мер. Обследование может быть отложено при подозрении на низкоагрессивные опухоли (например, неверифицированные подозрительные на рак изменения на маммографии);
• временно отложить онкоскрининг (плановое обследование с целью раннего выявления онкологических заболеваний) для уменьшения нагрузки на органы здравоохранения;
• плановые проверки, консультации, предназначенные для наблюдения за состоянием пациента, не влияющие непосредственно на лечебный процесс, могут проводиться дистанционно;
• для профилактики фебрильной нейтропении рекомендуется использование колониестимулирующих факторов.

Очевидно, что онкологические учреждения должны быть максимально изолированы от очага инфекции [24]. ESMO, ASCO, Национальный альянс онкологических центров в Соединенных Штатах (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и многие другие онкологические международные сообщества разработали руководящие принципы для минимизации последствий негативного влияния пандемии COVID-19 на диагностику и лечение онкологических пациентов [23][25][26]. Основная идеология этих принципов состоит в том, чтобы классифицировать онкопациентов с высоким, средним или низким приоритетом в лечении и наблюдении для стратегического планирования дальнейшего их ведения (табл. 1) [27].

По мнению большинства международных онкологических сообществ, тактику лечения онкологических больных в период эпидемии/пандемии COVID-19 можно рассматривать по двум принципиальным сценариям.

1. При положительном лабораторном тесте на COVID-19: госпитализация в инфекционный стационар. Согласно международным рекомендациям, на время развития у пациента COVID-19 все специфическое противоопухолевое лечение у онкологических и гематологических пациентов приостанавливается, включая таргетную терапию и химиотерапию. Лечение возобновляется, только когда тест на COVID-19 будет отрицательным.
2. При отрицательном лабораторном тесте
   на COVID-19: лечение в онкологических учреждениях (с максимальным сроком сокращения
   госпитализации и использованием телемедицинских технологий), либо лечение на дому, либо
   перерыв в лечении, если возможно.

Лучевая терапия онкозаболеваний в период COVID-19

Лучевая терапия, которая является еще одной важной составляющей лечения онкологических заболеваний, также имеет свои особенности во время пандемии. Учитывая характер лечения, пациенты должны ежедневно посещать сеансы облучения и прерывание терапии чревато последствиями [28]. В связи с этим Американское общество радиационной онкологии (American Society for Radiation Oncology, ASTRO) опубликовало краткое руководство для лучевых терапевтов в период пандемии COVID-19, обобщающее допустимые изменения в графиках и схемах лечения, как, например, более широкое применение гипофракционированных графиков [29].

Вместе с тем важно отметить, что у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием или потенциально излечимыми опухолями, где лучевая терапия значительно влияет на выживаемость или качество жизни, лечение рака в полном объеме должно быть приоритетным.

Напротив, пациентам, получающим паллиативную лучевую терапию или если прерывание курса лучевой терапии не нанесет потенциального вреда, следует рассмотреть возможность отсрочки лечения. Умберто Рикарди, президент Европейской ассоциации лучевых терапевтов (European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO), считает, что продолжение лечения на лучевых установках возможно при условии наличия отдельного входа и отдельной команды врачей, использующих максимальные средства индивидуальной защиты и не принимающих участия в лечении других пациентов. Однако такая расстановка труднодостижима в реальных условиях. Если тип опухоли позволяет, то следует отложить лечение и назначить гормональную терапию, что возможно, например, при некоторых типах рака молочной или предстательной железы. Лучевую терапию можно исключить, если ее добавление как этапа комбинированного лечения несет ожидаемо незначительный эффект на опухоль [30].

Индивидуальный опыт крупных онкологических центров

Заслуживают внимания и некоторые внутренние рекомендации крупных онкологических центров. Например, сокращение амбулаторных посещений, в том числе за счет использования курьерской службы доставки лекарств; амбулаторное использование пероральных химиотерапевтических препаратов вместо парентеральных, если замена эквивалентна (замена 5-фторурацила на капецитабин при химиолучевой терапии рака прямой кишки) [28, 31, 32]; перенос на более поздние сроки плановых операций, особенно реконструктивно-реабилитационного этапа лечения [33][34].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты, которым проводилось хирургическое вмешательство и одновременно лечение от COVID-19, подвергались гораздо более высокому риску тяжелых клинических проявлений инфекции, чем неоперированные пациенты [35]. Принимая решение об операции в период эпидемии, стоит помнить еще и об острой нехватке мест в палатах ОИТ. Таким образом, в случаях, где хирургическое вмешательство может быть отложено без ущерба для результатов лечения, лучше от последнего воздержаться, заменив, при возможности, на неоадъювантную терапию [25].

Интересны меры, принятые Национальной службой здравоохранения Великобритании (National Health Service, NHS) для лечения пациентов, не страдающих коронавирусной инфекцией, но требующих срочного лечения онкологического заболевания. Приоритет здесь отдается системному лечению, для которого определяется его уровень (табл. 2) [36].

При этом следует учитывать следующие аспекты:

• степень иммуносупрессии, обусловленной проводимым лечением и формой рака, а также иные факторы риска, актуальные для конкретного пациента;
• лечебную мощность учреждения, в том числе ограниченность ресурсов (персонал, количество койко-мест, доступность интенсивной терапии, оборудование);
• соотношение риска между получаемым лечением онкологического заболевания и риском возникновения при этом серьезного осложнения на фоне COVID-19 вследствие иммуносупрессии.

Для обеспечения гибкости в лечении пациентов, страдающих раковыми заболеваниями, во время пандемии COVID-19 NHS одобрила временные схемы лечения при применении ряда противоопухолевых лекарств, направленные на уменьшение контакта пациентов и медицинских работников и минимизацию потенциальных побочных эффектов, обусловливающих высокую восприимчивость к вирусным инфекциям. Эти временные схемы лечения основаны на клиническом опыте членов Клинической референтной группы по химиотерапии NHS и онкологических фармацевтов [37].

Отдельного внимания заслуживает также опыт Сингапура и разработанный там алгоритм ведения онкологических пациентов в условиях COVID-19 [38]. В Национальном онкологическом центре Сингапура в условиях пандемии была реализована поэтапная система скрининга онкопациентов для выявления потенциально возможных случаев заражения CОVID-19. Вначале изучалась история территориальных перемещений пациента, потом выполнялась термометрия и оценка симптоматики. Даже если температура была в пределах нормы, симптомов заболевания не было, а человек побывал в зоне риска, он переходил на следующий этап диагностического поиска CОVID-19, на котором проводилась компьютерная томография грудной клетки.

В случае выявления патологических изменений легочной ткани, характерных для атипичной пневмонии, включая симптом «матового стекла», пациент незамедлительно направлялся в инфекционный стационар для коронавирусных пациентов. Поступали в онкодиспансеры лишь те пациенты, у кого такой скрининг не выявил коронавирусную инфекцию. При посещении онкодиспансеров пациентов просили держаться на расстоянии 1–2 метров друг от друга. При этом контролировали число пациентов, поступавших в больницу одновременно. В зоне эпидемии при плановых амбулаторных осмотрах всем медработникам, непосредственно контактирующим с пациентами, выдавался полный комплект личной защиты: костюм, перчатки и маска, целиком закрывающая лицо. Пациенты были полностью изолированы друг от друга, они обрабатывали руки до приема врача и после. Медицинским работникам были разъяснены личные меры предосторожности: никаких коллективных обедов, регулярная обработка рук антисептическими растворами и минимизация личных социальных контактов.

Было принято решение уменьшить прием плановых амбулаторных пациентов, чтобы не переполнять клинику, интервал между пациентами составлял полчаса. Если ситуация позволяла, пациентам переносили визит на 3–4 месяца вперед. На пике заболеваемости CОVID-19 стационарное плановое лечение пациентов с хроническими заболеваниями было отменено или отложено, проводилось только экстренное лечение. С целью минимизации рисков развития фебрильной нейтропении, цитопении и инфекционных осложнений были по возможности сокращены сроки лечения; отменена комбинированная химиотерапия. Важно отметить, что прием онкологических пациентов на стационарное лечение с положительным COVID-статусом или с подозрением на COVID не проводился. Для этих случаев предусмотрено выделение одного онкоцентра под “hot covid hospital” для пациентов с положительным статусом, где проводились бы и необходимая химиотерапия, и другие виды лечения. Соблюдение этих ключевых мер (скрининг пациентов до поступления в онкоцентр, мытье рук пациентами и врачами, ношение средств защиты, сокращение плановых амбулаторных осмотров и перенос планового стационарного лечения пациентов на более поздние сроки) обусловило выявление только одного случая заражения COVID-19. После полного введения и строгого соблюдения этих мер заражений медицинских работников или пациентов более не отмечалось.

Заслуженно обращает на себя внимание отечественный опыт и рекомендации по лечению онкологических заболеваний во время пандемии COVID-19 Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России при участии и поддержке Ассоциации онкологов России и Ассоциации организаторов здравоохранения в онкологии [30]. В рекомендациях обозначены вопросы сортировки и мультидисциплинарного лечения пациентов с онкологическими заболеваниями в период пандемии и важность учета коэффициента риска и пользы при проведении хирургического, лекарственного (нео)адъювантного и паллиативного лечения. Рекомендации созвучны таковым от крупнейших зарубежных онкологических сообществ и включают в себя призыв максимально снизить число визитов пациентов, обоснованную отсрочку плановых операций в случае, если онкологические
заболевания, которые не требуют срочных действий в ближайшие месяцы при применении лекарственной терапии, могут эффективно контролироваться, проведение лучевой терапии в случае, если метод является единственным методом радикального лечения заболевания.

Своевременно и с большой степенью актуальности комитетом Ассоциации онкологов России по поддерживающей терапии в онкологии были разработаны и предложены для практического применения Рекомендации по профилактике и лечению нейтропении и анемии у онкопациентов в период пандемии COVID-19 [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К сожалению, становится очевидным, что сочетания онкологических заболеваний и COVID-19 полностью избежать не удастся и клиницистам придется находить золотую середину между активным лечением опухоли и защитой от коронавирусной инфекции. Полученные данные свидетельствует о том, что вероятность тяжелого течения COVID-19 выше среди пациентов с онкозаболеваниями, особенно с гематологическими злокачественными новообразованиями и раком легких. Пациенты с онкологией в целом более восприимчивы к инфекции, чем здоровые, ввиду иммуносупрессивного состояния, обусловленного как опухолью, так и противораковой терапией. Онкопациенты являются группой высокого риска. Накопленный клинический опыт свидетельствует о том, что у пациентов, страдающих раковыми заболеваниями, не только выше риск заражения COVID-19, но и отмечаются более высокие показатели заболеваемости и смертности от коронавирусной инфекции, чем у населения в целом.

Обобщая литературный обзор, посвященный особенностям лечения онкологических заболеваний в период эпидемии COVID-19, следует отметить, что все наблюдения и рекомендации международных профессиональных онкологических сообществ не стоит безоговорочно распространять на всю популяцию онкопациентов.

Таким образом, при ведении онкологических пациентов во время пандемии COVID-19 должны учитываться так называемые модифицируемые параметры: этапы развития вспышки коронавирусной инфекции в регионе, возможности медицинских сил и средств на местах, индивидуальный риск инфицирования, тяжесть и распространенность онкологического процесса, сопутствующие заболевания, возраст и персонализированный подход в схемах лечения. В сложившейся ситуации врачу необходимо тщательно взвешивать коэффициент риска/пользы при проведении хирургического, лекарственного (нео)адъювантного и паллиативного лечения у онкологических пациентов.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.И. Секачева осуществляла научное руководство, разработала основную концепцию статьи, окончательно утвердила публикуемую версию статьи и принимает на себя ответственность за все аспекты работы. А.С. Русанов, А.С. Фатьянова проводили сбор и анализ данных источников, подготовили выводы и доработали текст статьи. А.Л. Истранов, С.Н. Русанов внесли существенный вклад в разработку концепции статьи и написали значительную часть текста. Ю.В. Бабаева, А.М. Борода и Е.В. Поддубская проводили сбор и обработку информации, формализовали анализ данных, написали и доработали часть текста.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Marina I. Sekacheva provided scientific guidance, developed the main concept of the article, approved the final version and assumed responsibility for all aspects of the work. Alexander S. Rusanov, Anastasia S. Fatyanova collected and analysed the data from databases, prepared conclusions and finalized the text of the article. Andrey L. Istranov, Sergey N. Rusanov, made a significant contribution to the concept development and wrote a significant part of the text. Yulia V. Babayeva, Alexander M. Boroda, Elena V. Poddubskaya collected and processed the information, formalized data analysis, wrote and revised part of the text.