Приверженность к терапии статинами у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в условиях реальной клинической практики

Результаты многочисленных рандомизированных исследований убедительно продемонстрировали эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) [1][2][3]. В рамках масштабного метаанализа CTT (Cholesterol Treatment Trialists, Эксперты по ле­чению дислипидемии) установлено, что назначение статинов приводит к снижению риска основных сер­дечно-сосудистых событий. Показано, что снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотно­сти (ХС ЛПНП) на каждый 1 ммоль/л ведет к умень­шению всех случаев смертности на 10%, смертности от ССЗ — на 20% [4].

Однако, несмотря на доказанную эффективность гиполипидемической терапии, приверженность к ле­чению статинами у пациентов с ССЗ остается на низ­ком уровне. Проблема пациентов с нарушениями липидного обмена заключается в том, что они часто не предъявляют жалоб и не мотивированы на дли­тельную или пожизненную терапию. Кроме того, со­путствующие заболевания и/или осложнения у паци­ентов с ССЗ значительно усложняют схему лечения, увеличивая количество рекомендуемых препаратов, что также способствует снижению приверженности к лечению. В исследованиях показано, что более 50% пациентов прекращают прием статинов в течение года после начала лечения [5]. При этом доказано, что низкая приверженность ассоциируется с повы­шением риска развития сердечно-сосудистых ослож­нений [6]. Более того, низкая приверженность па­циентов к терапии характерна даже при жизнеугро­жающих состояниях. Так, в работе Jackevicius C.A. и соавт. [7] было показано, что только 40% пациентов продолжали принимать статины в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда.

Приверженность к терапии — это мультифакторная проблема. Результаты опубликованных ис­следований, направленных на выявление и оценку факторов, влияющих на приверженность, доста­точно противоречивы [5][8]. Кроме того, пациенты, включенные в опубликованные исследования, на­ходились на лечении в кардиологических стациона­рах или специализированных сердечно-сосудистых центрах. В реальной клинической практике паци­енты с ССЗ, принимающие статины, нередко имеют хронические заболевания других органов и систем и могут обращаться к врачам различного профиля. В связи с этим изучение значимых факторов, влияю­щих на приверженность у пациентов с коморбидной патологией, представляется актуальным.

Цель исследования: изучить у пациентов с высо­ким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в условиях реальной клинической практики привер­женность к длительной терапии статинами и факто­ры, ассоциированные с приверженностью.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено одноцентровое когортное исследо­вание пациентов, госпитализированных в терапев­тические отделения Университетской клинической больницы № 4 в период с 01.02.2018 по 01.12.2018. Исследование проводилось в соответствии с Хель­синкской декларацией о правах человека. Все участ­ники подписали добровольное информированное согласие. Исследование одобрено локальным Эти­ческим комитетом (протокол № 07-15 от 15.07.2015).

Критериями включения были: наличие у паци­ентов высокого или очень высокого риска сердечно­сосудистых осложнений и прием статинов не менее 3 месяцев до включения в исследование.

Критериями исключения из исследования были: острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев до исследования, тяжелые заболевания пе­чени и почек, наличие онкологических заболеваний.

Всего в исследование включены 53 пациен­та (31 мужчина и 22 женщины). В ходе исследова­ния пациентам было предложено заполнить анкету, включающую информацию о социально-демографи­ческих характеристиках, факторах риска, статусе ку­рения, а также сведения о принимаемых препаратах.

При отсутствии ССЗ для оценки сердечно-сосуди­стого риска использовалась шкала SCORE. Получен­ные результаты интерпретировались следующим обра­зом: низкий риск <1%, умеренный 1-4%, высокий — 5-10% и очень высокий >10% [9]. При наличии ССЗ уровень риска определялся как очень высокий [10].

У каждого пациента был определен индекс мас­сы тела (ИМТ), спектр сопутствующих заболеваний и рассчитан индивидуальный индекс коморбидности M. Charlson [11]. Оценка старческой астении прово­дилась с помощью шкалы хрупкости FRAIL (Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, Loss of Weight — Слабость, Выносливость, Движение, Заболевания, Потеря массы тела); критерием старческой астении считали наличие 3 признаков и более [12].

Скрининг когнитивных нарушений проводили с помощью Монреальской шкалы (МоСA), оценива­ли визуально-пространственную деятельность, ис­полнительные функции, внимание, концентрацию и оперативную память, речь, отсроченное воспро­изведение. Показатель <26 баллов свидетельствовал о наличии когнитивных дисфункций [13].

Уровень тревоги и депрессии оценивали с помо­щью шкалы HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale, госпитальная шкала тревоги и депрессии). По­казатель <7 баллов считали нормой, 8-10 баллов — субклинически выраженной тревогой или депресси­ей, >11 баллов — клинически выраженной тревогой или депрессией [14].

Эффективность гиполипидемической терапии оце­нивалась по достижению целевого уровня ХС ЛПНП в соответствии с действующими на момент проведения исследования рекомендациями по ведению пациен­тов с дислипидемиями (ESC/EAS), 2016: у пациентов с очень высоким риском — ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л, с высоким — ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л, с умеренным или низким — ХС ЛПНП < 3 ммоль/л [15].

Приверженность к терапии статинами определя­ли с помощью оригинального валидизированного опросника, который включал 4 вопроса о регулярно­сти и соблюдении рекомендованного времени прие­ма препаратов, об отношении пациентов к возможно­сти пропустить прием медикаментов в зависимости от самочувствия (один вопрос по каждому пункту). Пациент самостоятельно отвечал на вопросы, вы­бирая один ответ из двух вариантов (правильный от­вет — 1 балл). При обработке подсчитывали сумму баллов. Приверженными считали пациентов, набрав­ших 4 балла, недостаточно приверженными — 3 бал­ла, не приверженными — 2 балла и менее [16].

При статистической обработке полученных ре­зультатов использовались стандартные статистиче­ские методы и пакет программ Statistica 8.0 (Statsoft, США). Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение. Для изучения корреляции между порядковыми переменными для баллов шкал, дихотомическими номинальными переменными для статуса курения и приверженностью пациентов использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При проверке статистических гипотез вы­бран уровень значимостиp < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные характеристики группы

Клинико-демографическая характеристика об­следованных пациентов представлена в таблице 1. Соотношение мужчин и женщин было с небольшим преобладанием мужчин — 58%. Возраст пациентов составил от 48 до 87 лет, среди них 18 (34%) были в возрасте до 65 лет и 35 (66%) — в возрасте 65 лет и старше. Средний ИМТ соответствовал избыточной массе тела, ожирение 1-2-й стадий отмечено у 20 (38%) пациентов. В исследованной группе значи­тельная часть пациентов была курящей — 42%, са­харный диабет 2-го типа диагностирован у 30%.

В исследованной группе выявлялась высокая рас­пространенность артериальной гипертензии с преоб­ладанием 2-й и 3-й стадий болезни — 42 пациента (79%). У каждого второго пациента диагностирована стенокардия напряжения, у каждого третьего — пе­ренесенный инфаркт миокарда в анамнезе, три чет­верти пациентов имели симптомы ХСН.

Всего у 46 (87%) пациентов имелись ССЗ, в свя­зи с чем они были отнесены к группе очень высо­кого риска. На момент включения в исследование у 7 (13%) пациентов ССЗ отсутствовали: 5 из них имели очень высокий риск развития ССЗ, 2 — высо­кий риск, рассчитанный по шкале SCORE.

Большинство пациентов принимали аторваста- тин — 38 (72%); симвастатин получали 12 (23%) и розувастатин — 3 (5%) пациента. Высокоинтенсив­ную терапию получали 6 (11%) пациентов (3 в груп­пе аторвастатина и все получавшие розувастатин), остальные 47 (89%) принимали преимущественно низкие дозы статинов. При этом 47 (89%) пациен­тов принимали дженерики, 6 (11%) — оригинальные препараты. Целевой уровень ХС ЛПНП был достиг­нут у 13 (25%) пациентов (табл. 2).

Приверженность к терапии статинами

Анализ опросника приверженности к терапии статинами показал, что только половина пациен­тов оказалась приверженной к терапии статинами: 12 (23%) пациентов полностью приверженными, 14 (26%) — недостаточно приверженными (рис. 2).

Проведен анализ факторов, определяющих при­верженность к терапии статинами. По данным анке­тирования 36 (68%) пациентов были информированы об этой группе препаратов, 17 (32%) — не осведом­лены о механизме действия, регулярности приема, побочных эффектах статинов. Из всех информи­рованных пациентов 33 (92%) правильно ответили на вопросы о механизме действия и побочных эф­фектах статинов, ответы 3 (8%) — были неверными: пациенты считали, что препараты данной группы следует принимать курсом.

Следует отметить, что 18 (34%) пациентов при­нимали назначенную терапию статинами менее года, 5 (9%) — от 1 года до 2 лет, 12 (23%) — от 2 до 5 лет, 9 (17%) — более 5 лет, 9 (17%) обследованных па­циентов не смогли предоставить данные о длитель­ности приема статинов.

При проведении корреляционного анализа выяв­лена связь умеренной силы между информированно­стью пациентов и длительностью приема препара­тов (г = 0,31, p = 0,005), а также курением (г = -0,35, p = 0,04).

Статистически значимых корреляций между воз­растом, полом, информированностью и фактом при­верженности выявлено не было.

Среди других изученных факторов, влияющих на приверженность, были: наличие коморбидной па­тологии, старческой астении, тревожных и депрессив­ных расстройств, снижение когнитивных функций.

Так, анализ частоты сопутствующих заболеваний показал, что в обследуемой группе все пациенты име­ли одно и более сопутствующее заболевание, а у 18 (34%) — регистрировали 5 и более заболеваний. В структуре сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались заболевания желудочно-ки­шечного тракта (66%), мочевыделительной системы (43%), эндокринной системы (40%), органов дыха­ния (34%)

Результаты анализа индекса M. Charlson под­тверждают наличие коморбидной патологии у об­следованных пациентов. Установлено, что индекс ко- морбидности у 3 (5%) пациентов составил 1-2 балла, что оценивает их 10-летнюю выживаемость на уров­не 90-96%, у 12 (23%) пациентов индекс M. Charlson был равен 3-4 баллам, при этом оцененная 10-лет­няя выживаемость составила 53-77%. Следует под­черкнуть, что остальные 38 (72%) пациентов имели индекс коморбидности 5 и более баллов, что свиде­тельствует о том, что оцененная 10-летняя выживае­мость составляет менее 21%. Выявлена статистиче­ски значимая положительная сильная взаимосвязь между возрастом и индексом M. Charlson (г = 0,7; p = 0,001). Значимой корреляции между привер­женностью и индексом M. Charlson не установлено (г = 0,2; p = 0,324).

У 35 пациентов 65 лет и старше проводилась оцен­ка старческой астении с помощью шкалы хрупкости FRAIL. Значительная часть пациентов — 15 (43%) была без признаков старческой астении («крепкие»), 11 (31%) отнесены к уязвимым. Легкая степень хруп­кости выявлена у 5 (14%) пациентов, средняя — у 2 (6%), тяжелая — у 2 (6%). Обнаружена положитель­ная корреляционная связь умеренной силы между шкалой FRAIL и индексом коморбидности (г = 0,43; p = 0,001). Значимой корреляции между привержен­ностью и шкалой хрупкости FRAIL не установлено (г = 0,1; p = 0,278).

В нашем исследовании также были проведены скрининговые обследования на выявление когнитив­ных дисфункций, депрессии и тревоги. У 38 (72%) пациентов выявлено снижение когнитивных функ­ций, при этом установлена связь между показателями нейропсихологического теста МоСА и приверженно­стью (г = 0,44, p = 0,04). Кроме того, установлена ста­тистически значимая корреляция между параметра­ми шкал МоСА и FRAIL (г = -0,37, p = 0,04).

Анализ данных опроса с помощью шкалы HADS показал, что клинически выраженная тревога реги­стрировалась у 6 (11%) пациентов, субклинически выраженная тревога — у 8 (15%), клиническая де­прессия — у 2 (4%), субклиническая депрессия — у 10 (19%). При этом была выявлена статистически значимая отрицательная связь умеренной силы меж­ду фактом приверженности к лечению и депрессией (г = -0,32; p = 0,04). Чем ниже были баллы по шкале HADS, тем лучше пациенты соблюдали врачебные назначения. Кроме того, установлена положитель­ная связь между фактом приверженности и тревогой (г = 0,44; p = 0,04). Полученные данные свидетель­ствуют о том, что пациенты с тревожными расстрой­ствами были более привержены к терапии статинами.

По результатам проведенного корреляционного анализа было установлено, что данные шкалы FRAIL взаимосвязаны с наличием депрессии (г = 0,39; p = 0,04) и тревоги (г = 0,34; p = 0,04). Анализ вли­яния гендерных отличий на состояние когнитивных функций, наличие или отсутствие тревожно-депрес­сивных расстройств показал отсутствие статистиче­ски значимых различий.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании проведен анализ привер­женности пациентов к лечению статинами в услови­ях реальной клинической практики. Изучены факто­ры, влияющие на этот показатель, такие как возраст, пол, информированность пациентов, наличие коморбидной патологии, когнитивных, депрессивных и тревожных расстройств.

Следует отметить, что большинство обследуемых были пожилые в возрасте 65 лет и старше, которые относились к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Известно, что приверженность к лечению явля­ется ключевым фактором эффективности терапии и позволяет существенно снизить риск развития осложнений. Анализируя степень приверженности к терапии статинами, мы выявили, что только 23% пациентов были полностью привержены к лечению и выполняли все рекомендации по частоте приема и дозировке препаратов. Полученные результаты согласуются с данными литературы, которые под­тверждают низкую приверженность к терапии у па­циентов с хроническими заболеваниями [17].

При этом целевой уровень ХС ЛПНП был достиг­нут только у 25% пациентов. По данным различных исследований, частота достижения целевых цифр ХС ЛПНП варьирует в достаточно широком диапазо­не. Так, в исследовании DYSIS, в котором изучалась проблема приверженности к терапии, установлено, что назначение статинов привело к достижению це­левого уровня ХС ЛПНП только у 12% пациентов очень высокого риска и 33% пациентов высокого риска [18]. В исследовании EUROASPIRE IV, вклю­чившем более 6000 пациентов с ИБС из 24 стран, до­стижение целевых уровней ХС ЛПНП не превышало 19% [19]. А в исследовании ЭССЕ-РФ у пациентов в группе очень высокого риска доля больных, до­стигших целевых уровней, была значительно ниже и составила 7,7% [20]. Более высокая частота дости­жения целевых цифр ХС ЛПНП в нашем исследова­нии, возможно, объясняется относительно неболь­шой выборкой, что является ограничением нашего исследования.

Следует также отметить, что прием статинов в исследованной группе на догоспитальном этапе осуществлялся в низких дозах, что также согласует­ся с работами других авторов. Так, в исследовании АРГО [21] установлено, что рекомендуемые дозы статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) были низкими, а максимальные дозы препарата в ис­следовании практически не назначались.

В нашей работе изучены предикторы низкой при­верженности к терапии. Выявлено, что 32% пациен­тов не информированы о статинах (не осведомлены о механизме действия, регулярности приема, побоч­ных эффектах статинов) а 8% считают, что препара­ты данной группы следует принимать курсом. В ряде исследований также было установлено, что недоста­точная информированность может способствовать низкой приверженности к терапии статинами [22][23]. Выявленная прямая взаимосвязь между инфор­мированностью и длительностью приема статинов подтверждает необходимость проведения обучаю­щих программ у пациентов с ССЗ.

Кроме того, в нашем исследовании выявлены ста­тистически значимые отрицательные корреляцион­ные связи между информированностью пациентов и курением, что косвенно свидетельствует о том, что курящие пациенты имеют меньшую мотивацию к приему статинов. В литературе имеются данные о том, что табакокурение, наряду с депрессией, спо­собствует низкой приверженности к терапии [24].

Анализ коморбидности и мультиморбидности у об­следованных пациентов выявил высокую распростра­ненность сопутствующих заболеваний, частота кото­рых увеличивается с возрастом, что подтверждается значимой положительной связью между возрастом и индексом M. Charlson. Известно, что возраст явля­ется предиктором многих хронических заболеваний, поэтому для пациентов пожилого возраста характерна высокая коморбидность, которая достигает, по дан­ным литературы, 62% среди пациентов 65-74 лет [25].

Коморбидные и мультиморбидные пациенты часто сталкиваются с полипрагмазией. Результаты исследований, посвященных изучению привержен­ности к лечению статинами при полипрагмазии, противоречивы [26][27][28]. Так, в работе Mohammed S. и соавт. [28] была выявлена низкая приверженность у пациентов, которые принимали большое количе­ство препаратов. Авторы объясняют выявленную за­кономерность страхом пациентов из-за возможных негативных межлекарственных взаимодействий. Противоположные результаты были получены в ис­следовании Lavikainen P. и соавт. [26], где выявле­на высокая приверженность к терапии у пациентов с большим количеством принимаемых препаратов. По данным других авторов, связь между подобными параметрами отсутствовала [27]. Дискордантность литературных данных может быть объяснена различ­ной выборкой, методами диагностики приверженно­сти, а также влиянием других факторов на степень приверженности.

При анализе данных, полученных в нашем исследо­вании с помощью шкалы FRAIL, установлено, что у 26% пациентов старше 65 лет были обнаружены признаки старческой астении. По данным литературы, распро­страненность старческой астении среди людей старше 65 лет колеблется от 4 до 59% и зависит от использован­ной в исследованиях модели диагностики [29].

Известно, что ССЗ тесно связаны с нарушением когнитивных функций. В нашей работе когнитивные нарушения были выявлены у 72%, при этом чаще когнитивные дисфункции диагностировались у па­циентов со старческой астенией. Кроме того, выяв­лено, что пациенты с когнитивными расстройствами были менее привержены к терапии, что согласуется с данными литературы. Так, в работе Kirkpatrick A.C. и соавт. [30] было установлено, что у пациентов с асимптомным стенозом сонных артерий и когни­тивной дисфункцией отмечалось снижение привер­женности к терапии статинами.

Проведенное тестирование с помощью шкалы HADS позволило выявить признаки тревожно-де­прессивных расстройств разной степени выражен­ности. Следует отметить, что психотропные пре­параты для корректировки тревожно-депрессивных расстройств пациенты не принимали. Установлено, что более привержены к лечению пациенты с тревожными расстройствами, что, возможно, объясня­ется более внимательным отношением пациентов к своему здоровью. Однако, согласно данным лите­ратуры, наличие тревоги, наряду с депрессией, у па­циентов ассоциируется с низкой приверженностью к терапии, что объясняется забывчивостью пациента как основной причиной пропуска приема препарата [31]. Следует отметить, что в данном исследовании оценивалась приверженность к терапии у пациентов, перенесших мозговой инсульт.

Таким образом, своевременное выявление и кор­рекция когнитивных, депрессивных расстройств мо­жет способствовать улучшению приверженности к лечению пациентов.

Учитывая то, что лечение пациентов продолжает­ся в течение многих лет, роль врача состоит не только в индивидуальном подборе эффективной дозы статинов, но и в выявлении больных с высоким риском формирования низкой приверженности к терапии и принятию эффективных мер для повышения при­верженности.

Полученные данные исследования позволят шире осветить вопросы приверженности к терапии статинами в условиях реальной клинической практики. Вместе с тем вследствие относительно небольшой выборки возможно отклонение полученных резуль­татов при проведении исследований на больших по­пуляциях пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в нашем исследовании данные сви­детельствуют о том, что наличие депрессии и сниже­ние когнитивных функций ассоциированы c умень­шением приверженности к лечению статинами.