Распространенность признаков пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19, на компьютерных томограммах органов грудной клетки у онкологических больных: исследование АРИЛИС

Список сокращений:

• COVID-19 – COronaVIrus Disease 2019, коронавирусная инфекция 2019 года
• АКОД – Архангельский клинический онкологический диспансер
• ДИ – доверительный интервал
• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
• ЗНО – злокачественное новообразование
• ИИ – искусственный интеллект
• КТ – компьютерная томография
• МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
• НАО – Ненецкий автономный округ
• ОР – отношение распространенностей
• ОШ – отношение шансов
• ПРР – популяционный раковый регистр
• СНИЛС – страховой номер индивидуального лицевого счета

Пандемия коронавирусной инфекции 2019 года (Coronavirus Disease 2019, COVID-19) существенно повлияла на диагностику и лечение злокачественных новообразований (ЗНО). В период пандемии отмечалось существенное снижение показателей заболеваемости ЗНО в мире [1][2] и Российской Федерации [3], главным образом связанное с карантинными мерами. Программы скрининга рака молочной железы, шейки матки и других опухолей были приостановлены в период пандемии, а затем поэтапно возобновлены с учетом распределения времени посещений, чтобы обеспечить сокращение численности персонала и усиление режимов инфекционного контроля [4]. В Архангельской области во время пандемии COVID-19 уменьшение заболеваемости ЗНО произошло в основном за счет снижения выявления ранних стадий при раке шейки матки, легкого, ободочной и прямой кишки [5].

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки по сравнению с другими методами лучевой диагностики имеет один из самых высоких показателей чувствительности в выявлении изменений в легких, характерных для пневмонии, ассоциированной с COVID-19. КТ позволяет диагностировать характерные изменения в легких у пациентов с COVID-19 еще до появления положительных лабораторных тестов на инфекцию [6]. В то же время алгоритмы искусственного интеллекта (ИИ) позволяют с высокой точностью диагностировать минимальные изменения в легких на КТ у пациентов с бессимптомной и легкой формами заболевания, которым не требуется госпитализация. Независимая оценка одного из них, разработанного ООО «АЙРА Лабс» (Москва, Россия) показала высокие операционные характеристики для выявления признаков пневмонии при COVID-19: площадь под кривой (Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC) – 0,98, чувствительность – 0,95, специфичность – 0,94 и точность – 0,94 [7].

В период пандемии COVID-19 популяционные раковые регистры (ПРР) с их большими размерами выборки и охватом населения имели хорошие возможности для мониторинга изменений распределения стадии при первичной диагностике и расчета выживаемости. При этом существовали трудности с определением точной стадии во время диагностики, поскольку хирургическое вмешательство и патологоанатомическая оценка задерживались. Учитывая, что КТ органов грудной клетки в период пандемии COVID-19 пациентам с ЗНО проводилась часто при амбулаторных посещениях и при госпитализации, признаки пневмонии, в том числе клинически невыраженной, также могли быть прослежены.

В 1998 году создан ПРР Архангельской области и Ненецкого автономного округа (НАО), с 2000 года он ведет удовлетворительную по полноте регистрацию и прослеживание пациентов с ЗНО от первичной постановки диагноза до исхода. Данные об умерших пациентах с ЗНО обновляются ежемесячно путем сопоставления списка умерших из Медицинского информационно-аналитического центра Архангельской области с базой данных регистра. Полнота, точность и своевременность данных регистра неоднократно подвергалась международным аудитам, в частности в ходе международных программ «Рак на пяти континентах», CONCORD, VENUSCANCER [8–10]. ПРР Архангельской области и НАО также располагает кодами непосредственных причин смерти онкологических пациентов, благодаря чему может рассчитывать опухолеспецифическую выживаемость, а также смертность от неопухолевых причин.

Цель исследования: изучить распространенность признаков пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19, у популяционной когорты пациентов с ЗНО по данным КТ органов грудной клетки с помощью алгоритма ИИ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено поперечное исследование в рамках проекта АРхангельское исследование по влиянию мультицелевого искусственного Интеллекта для компьютерной томографии и на снижение неонкологических Летальных ИCходов у пациентов со злокачественными новообразованиями (АРИЛИС) [11].

Сбор данных

Для реализации поставленной цели из центрального архива медицинских изображений Архангельского клинического онкологического диспансера (АКОД) извлечены все серии КТ органов грудной клетки за период с 01.04.2020 по 31.12.2021, соответствующий периоду пандемии COVID-19.

КТ органов грудной клетки в этот период назначалась по двум основным показаниям: для планового уточнения диагностики и оценки распространенности ЗНО и для исключения признаков вирусной пневмонии, если в условиях стационара у пациента возникали симптомы COVID-19 (при этом на момент госпитализации выполнялось обязательное требование – отсутствие респираторных симптомов и отрицательный результат исследования мазка из ротоглотки и носа на вирус COVID-19). Всего за указанный период было выполнено 11 173 КТ-исследования, из которых 3533 были выполнены медицинскому персоналу и по каналу платных медицинских услуг пациентам без ЗНО.

Отбор валидных для обработки изображений осуществлялся с учетом ограничений алгоритма ИИ, в частности исключены случаи ателектаза легкого на основании протоколов описаний врачей-рентгенологов, серии КТ с внутривенным контрастированием на основании анализа DICOM тега (ProtocolName Tag 0018,1030),

После процедуры деидентификации все валидные серии КТ были направлены на анализ ИИ от ООО «АЙРА Лабс» (Москва, Россия). На этом этапе исключены случаи с выраженными двигательными артефактами, толщиной среза более 1,5 мм и неполной зоной сканирования легких. Общее число пациентов с валидными исследованиями КТ составило 1542.

После обработки всех изображений алгоритмом ИИ они были направлены по защищенному каналу в АКОД по ключу – страховому номеру индивидуального лицевого счета (СНИЛС), и объединены с базой данных ПРР Архангельской области и НАО, выгруженной 15.04.2024. Общая база данных ПРР содержала в себе сведения о 137 773 пациентах, зарегистрированных с диагнозом ЗНО на дату выгрузки, данные о СНИЛС были доступны у 62 988 пациентов. Данные о СНИЛС в ПРР Архангельской области и НАО заполняются с 1 января 2021 года для всех впервые зарегистрированных пациентов, а также в течение 2021 года номер СНИЛС был внесен для пациентов диспансерной категории. За весь период регистрации (01.01.2000–15.04.2024) полнота данных сведений о номере СНИЛС составила 45,7%. Выгрузка данных из ПРР была необходима для установления причин смерти пациентов при наличии у них данных СНИЛС. Из числа пациентов с валидными исследованиями КТ 394 пациента имели онкологическое заболевание, однако их данные СНИЛС были недоступны, что сделало невозможным оценку исходов (часть исследования АРИЛИС по оценке исходов рассматривается как самостоятельная и будет представлена отдельно). Пациенты без данных СНИЛС исключены из исследования.

В итоговый анализ включены 1148 пациентов (рис. 1).

Объединенная база данных для анализа содержала следующие переменные: служебный код пациента, СНИЛС, возраст на момент проведения КТ, пол, тип населенного пункта места жительства, код диагноза ЗНО по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Все переменные за рассматриваемый период имели 100% полноту данных.

Алгоритм диагностики пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19

Для диагностики качественных и количественных (процент поражения) инфильтративных изменений в легких, характерных для вирусной пневмонии COVID-19 в условиях пандемии (U07 по МКБ-10) [12], использовалось медицинское изделие, разработанное OOO «АЙРА Лабс» (Москва, Россия) – «Программное обеспечение для анализа исследований КТ с помощью технологии ИИ “Intelligent Radiology Assistants” по ТУ 58.29.32-001-44270315-2021» OOO «АЙРА Лабс» (Москва, Россия) регистрационное удостоверение Росздравнадзора № РЗН 2024/22895¹ (рис. 2).

В зависимости от наличия или отсутствия признаков пневмонии, ассоциированной с COVID-19, все включенные в базу данных пациенты (n = 1148) были разделены на две группы: без признаков пневмонии (n = 592, 51,6%) и с признаками пневмонии (n = 556, 48,4%). При этом у большинства пациентов во второй группе – 530 (95,3%) объем поражения составил менее 25% (КТ-1), признаки умеренно тяжелой (КТ-2) и среднетяжелой (КТ-3) пневмонии установлены у 22 (4%) и 4 (0,7%) пациентов.

Использованное программное обеспечение располагает алгоритмом мультитаргетного ИИ, что позволило оценить наличие эмфиземы легких, диаметра аорты и легочного ствола, кальциноза коронарных артерий и плотность костной ткани тел грудных позвонков (рис. 2).

Статистическая обработка данных

Для удобства анализа и интерпретации его результатов все переменные были представлены в виде порядковых (возраст, кальциноз коронарных артерий, плотность костной ткани), номинальных (код диагноза/группы ЗНО по МКБ-10) и биномиальных (пол, эмфизема легких, аневризма/дилатация аорты, дилатация легочного ствола). Для сравнения распределения частот использовался критерий хи-квадрат Пирсона.

В качестве меры силы связи рассчитывали нескорректированные (одномерные) и скорректированные (многомерные) отношения распространенностей (ОР, prevalence ratio) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Расчет ОР проводился по формуле, представленной ниже, с помощью одномерной и многомерной регрессии Пуассона, которая, в отличие от широко распространенной логистической регрессии, не дает завышенных мер эффекта при высокой распространенности результативного признака. В многомерную регрессионную модель включали только те факторные признаки, которые были связаны с рентгенологическими признаками пневмонии на КТ на уровне значимости менее 0,15.

В качестве референтных категорий использовали возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие признаков эмфиземы легких, дилатации аорты и остеопороза, ЗНО женских половых органов (блок МКБ С51–58), а также отсутствие признаков кальциноза коронарных артерий. Для ранговых переменных рассчитывали уровень значимости для линейного тренда посредством включения категорий, указанных в таблице, в виде непрерывных переменных.

Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой гипотезы (p) принимался равным 0,05.

Статистический анализ выполняли с помощью пакета статистических программ Stata, v.18 (Stata Corp., TX, USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение признаков в зависимости от принадлежности к изученным группам представлено в таблице 1.

В анализируемой когорте распределение по полу было примерно одинаковым, при этом признаки пневмонии на КТ значительно чаще выявлялись у мужчин. Распределение возрастных категорий было смещено в более старшие возрастные группы у пациентов с пневмонией COVID-19 (табл. 1).

В исследуемой популяции наиболее частыми локализациями опухоли служили нижний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 20,7%, рак легкого – 16,1%, рак молочной железы – 13,2%, рак верхних отделов ЖКТ – 12,2%. Частота выявления пневмонии существенно различалась в зависимости от локализации опухоли: максимальная частота отмечена у пациентов при раке легкого – 70,3%, далее следовали ЗНО области головы и шеи – 59,6% и верхних отделов желудочно-кишечного тракта – 57,1%. При ЗНО кожи и мягких тканей частота пневмонии COVID-19 составила 50%, при раке молочной железы – 47,7%, предстательной железы – 42%, при ЗНО мочевых путей – 48,7%, нижних отделов ЖКТ – 37,8%, женских половых органов – 34,4% и других локализаций – 29,2% (табл. 1).

Индикаторы сердечно-сосудистой, легочной патологии, а также признаки остеопороза, выявленные мультитаргетным алгоритмом ИИ на КТ, были неравномерно распределены. Признаки эмфиземы легких, дилатации аорты, наличие и выраженность кальциноза коронарных артерий и остеопороза были выше в группе с признаками COVID-19 пневмонии. В то же время среди пациентов обеих групп не установлено значимых различий в распределении случаев аневризмы/дилатации аорты и расширения легочного ствола.

Результаты одномерного и многомерного анализа по Пуассону представлены в таблице 2.

В нескорректированной модели распространенность признаков пневмонии у мужчин была значимо выше (на 40%), чем у женщин, но после коррекции на другие учтенные факторы различия распространенности в зависимости от пола оказались незначимыми. Распространенность признаков COVD-19 по данным КТ прогрессивно увеличивалась с возрастом (р < 0,001 для тренда), но межгрупповые различия достигали уровня статистической значимости только для возрастной группы 80 и старше, в которой признаки COVD-19 регистрировались в 1,8 раза чаще, чем в референтной группе (моложе 40). В то же время после включения остальных переменных в многомерную модель все возрастные различия в распространенности признаков COVD-19 нивелировались.

Жители сельской местности имели на 13% более высокую распространенность признаков COVD-19 по данным КТ в одномерном анализе, но различия не достигли уровня статистической значимости (р = 0,058). В многомерной модели различий между онкологическими пациентами из города и села в распространенности признаков COVID-19 выявлено не было.

Распространенность признаков пневмонии, ассоциированной с COVID-19 в многомерной модели при раке легкого, ЗНО головы и шеи, а также верхних отделов ЖКТ была на 51–87% выше, чем при ЗНО женских половых органов. Значимо более высокой она была также при раке молочной железы. При ЗНО нижних отделов ЖКТ и раке предстательной железы распространенность признаков пневмонии значимо не отличалась от референтной группы.

Признаки эмфиземы легких были значимо связаны с COVID-19 как в одномерном, так и в многомерном анализе. У пациентов с эмфиземой легких после поправки на все доступные факторы распространенность признаков пневмонии, ассоциированной с COVID-19, была на 25% выше, чем у лиц без признаков эмфиземы.

Рентгенологические признаки аневризмы или дилатации аорты были значимо связаны с COVID-19 в одномерном анализе, однако независимых связей между этим признаком и признаками пневмонии на КТ выявлено не было. Другой потенциальный предиктор повышенной сердечно-сосудистой смертности – уровень кальциноза коронарных артерий, измеренный по Агатстону – и в одномерном анализе, и в многомерной модели был ассоциирован с большей вероятностью пневмонии COVID-19. Скорректированные ОР признаков пневмонии возрастали с 1,24 (95% ДИ 1,05–1,47) до 1,61 (95% ДИ 1,36–1,90) при индексе 1–99 – 300 и выше по сравнению с референтной группой без кальциноза коронарных артерий. Аневризма аорты и расширение легочного ствола были связаны с признаками пневмонии по данным КТ на уровне значимости более 0,15 при одномерном моделировании и не были включены в многомерную модель.

Распространенность признаков COVID-19 прогрессивно возрастала с увеличением интенсивности остеопороза (р = 0,015 для тренда) в одномерном анализе. После включения в модель остальных факторов ОР уменьшились до статистически незначимых.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании установлено, что у половины пациентов с ЗНО, обратившихся в АКОД в 2020–2021 гг. для специального лечения, были выявлены признаки пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19, при этом объем поражения не превышал 25% в большинстве случаев. Определены независимые факторы, ассоциированные с выявлением признаков пневмонии COVID-19: локализация новообразований в легком, органах головы и шеи, верхних отделах ЖКТ, а также наличие признаков эмфиземы и коронарного кальциноза по данным КТ.

Пандемия COVID-19 оказала большое влияние на организацию диагностики и лечения ЗНО: уровень смертности у госпитализированных составлял до 23,4% [13], в основном от пневмонии на фоне возрастания частоты тромбозов в 3–15 раз [14]. Примерно у 15–30% госпитализированных больных развивается острый респираторный дистресс-синдром, что приводит к повышению риска смерти [15]. Объем поражения легочной ткани по данным КТ является предиктором смертности от COVID-19-ассоциированной пневмонии [16]. Пневмония, ассоциированная с COVID-19, может протекать бессимптомно у 50% пациентов [17][18], с чем согласуются данные нашего исследования.

Факторы риска тяжелого течения заболевания включают пожилой возраст, мужской пол и сопутствующие заболевания. В нашем исследовании возраст и мужской пол не были независимыми факторами риска пневмонии COVID-19. В то же время у пожилых пациентов и мужчин в общей популяции присутствует более высокий риск поражения коронарных сосудов и выявления эмфиземы – факторов, которые в нашем исследовании показали независимое влияние на риск пневмонии. Это подчеркивает необходимость комплексного подхода к оценке риска пневмонии.

В нашем анализе у больных раком легкого, ЗНО верхнего отдела ЖКТ, головы и шеи распространенность признаков пневмонии была существенно выше, чем в среднем по когорте. Известным и наиболее важным модифицируемым фактором риска этих ЗНО является курение. Хотя некоторые ранние исследования указывали на защитную связь между курением и тяжестью течения COVID-19 (так называемый «парадокс курильщика» [19], большинство авторов связывает курение табака с повышенным риском симптоматической инфекции SARS-CoV-2, а также повышенным риском прогрессирования заболевания [20][21]. В более позднем анализе из США текущее курение табака было значимо связано с повышенным риском госпитализации (отношение шансов (ОШ) 1,72; 95% ДИ: 1,62–1,82; p < 0,001), поступления в отделение интенсивной терапии (ОШ 1,22; 95% ДИ: 1,10–1,34; p < 0,001) и смерти от всех причин (ОШ 1,37; 95% ДИ: 1,20–1,57; р < 0,001) после поправки на другие факторы [22]. Наше предположение о связи курения и вероятности выявления затемнений на КТ также подтверждается тем фактом, что признаки пневмонии чаще выявлялись у мужчин, в большей степени подверженных привычке курения.

Среди сервисов ИИ для здравоохранения наибольшее количество продуктов было создано для лучевой диагностики². В РФ самым большим проектом, использующим ИИ для лучевой диагностики, является Эксперимент по использованию инновационных технологий в области компьютерного зрения для анализа медицинских изображений и дальнейшего применения в системе здравоохранения города Москвы, в рамках которого было обработано более 12 миллионов лучевых исследований. В этом проекте ООО «АЙРА Лабс» возглавляет матрицу зрелости среди комплексных ИИ для КТ органов грудной клетки по качеству работы (ROC AUC) [7]. Использование данного алгоритма позволяет чаще, чем при работе без использования ИИ, выявлять признаки пневмонии.

Сильной стороной исследования является его популяционный характер, для анализа были взяты все доступные КТ для анализа. Полнота записей в базе данных ПРР была ранее оценена и находится на высоком уровне. Так, соотношение M:I (mortality/incidence ratio) в ПРР Архангельской области и НАО за период 2008–2017 гг. составляет 0,58, что позволяет сравнивать данные с регистрами Восточной Европы. Уровень DCO (death certificate only, только свидетельство о смерти) составляет 4,5%, что объясняется большим количеством проведенных случаев аутопсий на пациентов с ЗНО (более 60%). Разница между случаями заболеваний, зарегистрированных в ПРР за период 2008–2017 гг. и внесенными в годовой отчет за каждый отчетный период и данными о случаях заболеваемости спустя 5 лет после сдачи годового отчета, составляет менее 3% [10].

Достоверные данные о пациентах в ПРР позволили оценить распространенность инфекционного поражения легких в когорте, представляющей популяцию пациентов с ЗНО, и обеспечить высокую статистическую мощность. Кроме того, важным преимуществом нашего анализа является использование объективных рентгенологических критериев патологии, выявленной ИИ на КТ. Это позволило установить, что более высокая вероятность вирусной пневмонии была связана с хроническими заболеваниями легких (эмфизема) и коронарных сосудов.

Ограничения исследования

КТ органов грудной клетки использовали как для уточняющей диагностики и оценки распространенности ЗНО, так и при возникновении симптомов COVID-19. Отдельно обозначить эти потоки в условиях выбранного дизайна исследования невозможно. Однако по существовавшим в период пандемии правилам госпитализация в стационар подразумевала исходное подтверждение отсутствия заболевания. Поэтому риск заражения во время госпитализации можно считать случайным и зависящим только от факторов, которые были проанализированы.

В условиях исследования невозможно сопоставить обнаруженные данные о признаках пневмонии на КТ с результатами исследования респираторных образцов на SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Однако в период пандемии COVID-19 другие вирусные инфекции крайне редко вызывали пневмонию [23]. Кроме того, в значительной части случаев ПЦР-анализ мазка из носоглотки давал отрицательный результат даже при явных клинических проявлениях инфекции. В большинстве таких случаев COVID-19 был в дальнейшем подтвержден либо повторными исследованиями респираторных образцов, либо ростом антител к коронавирусу в сыворотке крови [24].

Недостаточна полнота сведений о СНИЛС, внесенных в ПРР Архангельской области и НАО. Однако мы исходим из предположения, что большая часть пациентов, которым была проведена КТ органов грудной клетки в период 01.04.2020–31.12.2021, входит в диспансерную категорию пациентов на начало 2021 года. На основе информации о проведенном КТ и валидированном ИИ на 1542 пациентах удалось сопоставить данные с раковым регистром и выявить 74,4% совпадений.

Регистр рака не собирает сведения о курении, поэтому в рамках нашего популяционного анализа невозможно установить независимое влияние этого фактора на риск выявления признаков пневмонии на КТ.

Направления для дальнейших исследований

Клиническое значение случайно обнаруженных признаков пневмонии на КТ у пациентов с ЗНО в дальнейшем будет оценено в рамках анализа их выживаемости и причин смерти.

В ряде исследований возраст был независимым фактором риска смерти при пневмонии COVID-19 [25][26], поэтому в последующем мы планируем проанализировать общую выживаемость пациентов в нашей когорте, в том числе, в зависимости от возраста.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном анализе у половины пациентов, поступавших в стационар и обследовавшихся в онкологическом диспансере Архангельской области в период пандемии COVID-19, обнаружены признаки пневмонии по данным КТ органов грудной клетки. Независимыми факторами, ассоциированными с выявлением признаков пневмонии COVID-19, являются: локализация новообразований в легком, органах головы и шеи, верхних отделах ЖКТ, молочной железе, а также наличие признаков эмфиземы и коронарного кальциноза по данным КТ.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.А. Дяченко – разработка концепции исследования, разработка методологии, анализ работы, составление черновика рукописи, критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования, окончательное утверждение рукописи. А.М. Гржибовский – разработка методологии, статистический анализ и его интерпретация, критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования. М.А. Богданов, Д.В. Богданов, В.Ю. Чернина – анализ работы, критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования. Е.А. Назарова – анализ работы, критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования. А.А. Мелдо, М.Г. Беляев – критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования. В.А. Гомболевский, М.Ю. Вальков – научное руководство, разработка концепции исследования, развитие методологии, критический пересмотр текста, интерпретация результатов исследования. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

AUTHORS CONTRIBUTION

Andrey A. Dyachenko – development of the research concept, development of the methodology, analysis of the work, drafting the manuscript, critical revision of the text, interpretation of the research results, final approval of the manuscript. Andrej M. Grjibovski – development of the methodology, statistical analysis and its interpretation, critical revision of the text, interpretation of the research results. Maxim A. Bogdanov, Dmitriy V. Bogdanov, Valeria Yu. Chernina – analysis of the work, critical revision of the text, interpretation of the research results. Ekaterina A. Nazarova – analysis of the work, critical revision of the text, interpretation of the research results. Anna A. Meldo, Mikhail G. Belyaev – critical revision of the text, interpretation of the research results. Victor A. Gombolevsky, Mikhail Yu. Valkov – scientific supervision, development of the research concept, development of the methodology, critical revision of the text, interpretation of the research results. All authors approved the final version of the article.