3D-моделирование на основании совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в выявлении опухолевой инвазии парагастральной клетчатки при раке желудка: пилотное исследование

Список сокращений

• ДИ – доверительный интервал
• КТ – компьютерная томография
• ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
• РФП – радиофармпрепарат

Рак желудка – четвертая по значимости причина в структуре смертности от злокачественных новообразований и пятая по распространенности в мире. Прогноз зависит от стадии заболевания. На момент постановки диагноза более чем у половины пациентов выявляется местнораспространенный процесс или отдаленные метастазы [1].

Диагностика рака желудка основана на совокупности инструментальных методов, таких как эзофагогастродуоденоскопия с биопсией, компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием, эндосонография, диагностическая лапароскопия с цитологическим исследованием перитонеальных смывов [2][3]. В последние годы появился метод совмещенной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и КТ, который позволяет одновременно оценить морфологические и функциональные изменения. Данный метод можно использовать как для дооперационной оценки распространенности опухолей желудка, так и для оценки эффективности лечения. Совмещенная ПЭТ-КТ в предоперационной диагностике выполняется в тех случаях, когда стадирование стандартными методами исследования невозможно [4–7].

КТ с внутривенным контрастированием остается «золотым стандартом» диагностики и стадирования рака желудка и входит в список обязательных дооперационных исследований [8]. По данным литературы, чувствительность КТ в определении размеров первичной опухоли, при местнораспространенных процессах составляет от 68 до 85%, а при поражении регионарных лимфатических узлов – от 72 до 87%. Признаки вовлеченности клетчатки обычно ограничиваются визуальным анализом и ее описанием в виде перинодальных изменений, отека, уплотнения, тяжистости [9]. При анализе снимков КТ местнораспространенного рака желудка отмечается увеличение плотности парагастральной клетчатки, что визуально проявляется в виде крупной/мелкой тяжистости и измененных лимфатических узлов. Денситометрическая плотность этих участков клетчатки часто приближается к плотности опухоли, что затрудняет дифференцировку границ стенки желудка и окружающих тканей [10]. Разметка и реконструкция таких участков, а также их корреляция с уровнем накопления радиофармпрепарата (РФП) по данным ПЭТ и истиной морфологической картины может позволить визуализировать пути лимфооттока и создать персональную модель опухолевого процесса с целью предоперационной визуализации.

В связи с активным внедрением в онкологию методик эмбрионально-ориентированной хирургии понимание границ эмбрионального слоя позволяет резецировать орган в пределах его «зародышевых» фасциальных слоев, служащих естественными барьерами для опухолевых клеток. При этом в понятие мезогастрэктомии входит резекция не только отдельных лимфатических узлов, но и парагастральной клетчатки, лимфатических и кровеносных сосудов в ней [11–13].

Цель исследования: оценить диагностические возможности совмещенной ПЭТ-КТ с 18-фтордезоксиглюкозой и КТ, дополненными 3D-визуализацией DICOM-файлов с помощью программы 3D Slicer, в выявлении опухолевой инвазии парагастральной клетчатки при местнораспростаненном раке желудка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое проспективное исследование в рамках научно-исследовательского проекта «SmartGastro». Проводился сплошной набор пациентов из числа госпитализированных с впервые диагностированным раком желудка в клинику факультетской хирургии № 2 им. Г.И. Лукомского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) в период с 1 марта 2021 г. по 30 октября 2024 г.

Набор пациентов

На рисунке 1 представлена потоковая диаграмма, отражающая включение пациентов в исследование. Осуществлялся сплошной набор пациентов. Всего для участия в исследовании оценено 37 пациентов, из которых ПЭТ-КТ выполнена 18. Критерии исключения выявлены у 10 пациентов. В исследование включены 8.

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше.
• Общее состояние по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤2 [14].
• Морфологическая верификация рака желудка на дооперационном этапе методом эзофагогастродуо­деноскопии с биопсией.
• Одобрение ПЭТ-КТ онкологическим консилиумом.
• Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• Тотальный канцероматоз париетальной или висцеральной брюшины (n = 7).
• Первично-множественные формы рака (n = 4).

Всем включенным в исследование пациентам выполняли хирургическое лечение рака желудка с последующим патоморфологическим исследованием операционного материала. Шести пациентам проводилась неоадъювантная химиотерапия.

Патоморфологическая оценка послеоперационного материала

Оценка гистологических препаратов производилась специалистами патологоанатомического отделения Сеченовского Университета в соответствии с рекомендациями Американского колледжа патологов¹ и Классификации опухолей желудочно-кишечного тракта². Удаленный препарат помещали в 10% раствор нейтрального формалина на 24 часа для фиксации. Определяли макроскопические характеристики препарата, морфологический тип роста, локализацию, размеры, расстояние от опухоли до границ резекции.

В препарате выделяли лимфатические узлы согласно классификации JGCA³. Затем препарат рассекали параллельными разрезами с последующей стандартной парафиновой проводкой и изготовлением серийных и ступенчатых гистологических срезов с окрашиванием гематоксилином и эозином. Микроскопически оценивали глубину инвазии опухоли, наличие опухолевых клеток вблизи зоны резекции, наличие метастазов в лимфатических узлах, малом и большом сальнике. Также оценивали общее число удаленных и метастатически пораженных лимфатических узлов. Радикальность оперативного вмешательства указывали следующим образом: R0 – отсутствие опухолевых клеток вблизи границ резекции, R1 – наличие опухолевых клеток в линии резекции микроскопически, R2 – наличие опухолевых клеток в линии резекции макроскопически, Rх – в случае невозможности оценить границы опухоли при ее фрагментации.

Методика проведения совмещенной ПЭТ-КТ

Совмещенная ПЭТ-КТ проводилась натощак на базе Центра «ПЭТ-Технолоджи» Сеченовского Университета. Пациентам вводили внутривенно РФП 18-фтордезоксиглюкозу в дозе 195–410 МБк (в зависимости от веса пациента), затем через 60–80 минут проводили сканирование. Всем пациентам выполняли стандартное исследование в режиме «Whole body» (от уровня глазниц до средней трети бедра) в сочетании с низкодозной КТ для коррекции аттенуации ПЭТ-данных.

Реконструкцию изображения осуществляли автоматически с дальнейшим совмещением ПЭТ- и КТ-снимков. Интерпретацию данных ПЭТ выполняли визуальным и полуколичественным способами. Визуальный анализ ПЭТ-сканов проводили с помощью серой и цветной шкал в трех проекциях с построением трехмерных изображений каждой проекции максимальной интенсивности. Обнаруженные на ПЭТ-сканах находки сравнивали с КТ-снимками, полученными в ходе одного и того же исследования.

Для полуколичественного анализа ПЭТ-снимков рассчитывали стандартизированное накопление РФП – standardized uptake value (SUVmax). Очаги повышенного накопления препарата (гиперметаболизма), не связанные с его физиологическим распределением, расценивали как патологические. Обработка полученных результатов включала визуальный анализ КТ- и ПЭТ-томограмм по отдельности, а также анализ совмещенных изображений. При этом точки периопухолевой жировой клетчатки сравнивали как по денситометрической плотности, так и по накоплению РФП.

Методика 3D-визуализации КТ-снимков

Дополнительно командой специалистов – онкологи, хирурги, радиологи (Л.М.Т. – лучевой диагност, стаж работы 5 лет, М.А.Ц. – лучевой диагност, стаж работы 3 года) выполняли реконструкцию опухолевого процесса в программе «3D Slicer image computing platform», которая распространяется под лицензией с открытым исходным кодом по инициативе «The Open Source Initiative» и не содержит ограничений на законное использование [15].

Лимфоваскулярную, периневральную или венозную инвазию клетчатки, а также наличие свободных опухолевых депозитов в ней обозначали термином «опухолевая инвазия парагастральной клетчатки». Процесс разметки компрометированной периопухолевой клетчатки происходил следующим образом: при наличии одного или нескольких визуальных признаков поражения клетчатки, таких как тяжистость, повышенное накопление контрастного препарата, наличие в клетчатке измененных лимфатических узлов, отмечались области с измерением ее средней денситометрической плотности. Для сравнения отмечали ряд областей с плотностями забрюшинной, околопочечной клетчатки, большого сальника. Рассчитывали среднее арифметическое значение нормальной клетчатки и сравнивали со значениями пораженной.

Методы компьютерного зрения и статистический анализ

Для оценки точности предоперационного определения локализации патологических очагов, обнаруженных с помощью совмещенной ПЭТ-КТ или КТ, проведено сравнение по вокселю с эталонной разметкой на КТ. Первичная разметка ПЭТ-КТ- и КТ-изображений выполнена лучевым диагностом в программе 3D Slicer методом объемной сегментации на основе денситометрического контрастного анализа. Послеоперационные («эталонные») границы опухоли вторично размечены на КТ другим лучевым диагностом в программе 3D Slicer на основании визуального анализа удаленного макропрепарата, который был поэтапно иссечен по периметру с последующим гистологическим исследованием краев резекции. Во всех случаях подтверждена радикальность вмешательства R0. Микрофотографии резецированных образцов желудка измерены в полностью развернутом виде для стандартизации объемных оценок. Вторичную разметку КТ-изображений использовали в качестве контрольной для расчета метрик точности, поскольку в данной модальности лучше видны края компрометированного мезослоя.

Ориентировочный объем опухоли был рассчитан на основе наибольших осевых диаметров, измеренных по КТ в трех ортогональных плоскостях: фронтальной (среднее значение 38 ± 2 мм), сагиттальной (среднее значение 30 ± 3 мм) и вертикальной (среднее значение 39 ± 3 мм). Эти размеры были использованы для ориентировочного определения гистологического эталонного объема опухоли, что обеспечило возможность интерпретации метрик, отражающих точность сегментации совмещенных ПЭТ-КТ-изображений и КТ-снимков.

Для количественной оценки пространственного соответствия границ опухоли по данным ПЭТ-КТ и КТ с гистологической разметкой были рассчитаны коэффициент сходства Dice (Dice Similarity Coefficient) и индекс Жаккарда (Intersection over Union). Для определения максимального расхождения границ опухоли по данным ПЭТ-КТ и КТ с гистологической разметкой было рассчитано расстояние Хаусдорфа.

Диагностическую эффективность первичной разметки (на ПЭТ-КТ или КТ) границ опухоли сравнивали с эталонной разметкой на КТ (построенной на основании макропрепарата и подтвержденной гистологически) с использованием показателей чувствительности и специфичности. Истинно положительными считали воксели, корректно идентифицированные как опухолевые как по первичной, так и по эталонной разметке; ложно положительными – воксели, определенные как опухолевые при первичной разметке, но не подтвержденные эталонной разметкой; ложно отрицательными – воксели, отнесенные к неопухолевым при первичной разметке, но относящиеся к опухолевым по эталонной разметке; истинно отрицательными – воксели, корректно классифицированные как неопухолевые и по первичной, и по эталонной разметке. Учитывая небольшой размер выборки (n = 8), 95% доверительные интервалы (ДИ) для определения чувствительности и специфичности были рассчитаны с использованием шкалы Уилсона.

При описании результатов вычисляли медиану, минимальное и максимальное значения. Анализ проводили на языке Python (версия 3.13) с использованием библиотек MONAI и SciPy. Статистически значимым считали значение p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики пациентов

Среди обследованных пациентов было 4 женщины и 4 мужчины в возрасте от 51 до 81 года. Физический статус по классификации ASA (The American Society of Anesthesiologists, Американское общество анестезиологов) [16] соответствовал у 6 из 8 пациентов II классу. В числе коморбидных заболеваний наиболее часто наблюдалась ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2-го типа. Опухоль локализовалась у 3 пациентов в антральном отделе, у 4 в кардиальном отделе или теле и у 1 пациента наблюдалось субтотальное поражение. Локальные осложнения в виде кровотечения или стеноза наблюдались у половины пациентов (табл. 1).

В таблице 2 представлена характеристика опухолевого процесса и проведенного лечения. Патоморфологический тип опухоли у всех пациентов был идентичным как по результатам дооперационной биопсии, так и по результатам гистологического исследования макропрепарата, полученного после оперативного лечения.

Маркировка опухоли на основе совмещенной ПЭТ-КТ

Среднее максимальное значение уровня захвата (SUVmax) РФП в участках, где отмечался гиперметаболизм, у пациентов с опухолью антрального отдела составило 17,8 ± 1,3; тела желудка – 19,4; кардиоэзофагеального перехода – 14,7. Это позволило детализировать процесс разграничения области патологических изменений.

В опухолях с наименьшей дифференцировкой клеток наблюдалось более высокое накопление РФП, что связано с их повышенной способностью к делению. Однако в двух случаях, при перстневидном раке (пациент № 8) и аденокарциноме с перстневидными клетками (пациент № 5), уровень накопления был низким, что, вероятно, обусловлено биохимическими особенностями опухоли.

При совмещении визуально измененных по КТ регионарных лимфатических узлов с зонами гиперфиксации РФП по ПЭТ-КТ в 5 из 8 случаев установлено соответствие данных КТ и ПЭТ. Инвазия опухоли в прилежащие органы – поджелудочную железу (1 пациент) по данным совмещенной ПЭТ-КТ проявлялась наличием гиперметаболизма РФП и уменьшением денситометрических показателей поджелудочной железы и селезенки (до 20 HU) в участках, прилегающих к опухоли.

Согласно классификации TNM, характерными КТ-признаками при Т3 стадии (5 пациентов) были неровные контуры наружной стенки органа и инфильтрация парагастральной клетчатки. При распространенности Т4 (3 пациента) выход опухоли за пределы стенки желудка сопровождался инфильтрацией жировой клетчатки. При этом контур органа при КТ и ПЭТ становился нечетким и бахромчатым, а параэзофагеальная клетчатка была утолщена и окружала пищевод в виде звездчатого «ободка» с пониженными денситометрическими показателями (20–70 HU).

При прорастании опухолью стенки желудка выявляли изменения в парагастральной клетчатке, которые регистрировали и при КТ, и при ПЭТ. Если опухолевое поражение распространялось на связки, то наблюдали уплотнение различной интенсивности брюшинных листков связок и жировой клетчатки, содержащейся между связками. Компрометированная (денситометрически уплотненная) периопухолевая паракардиальная клетчатка по КТ в 5 из 8 наблюдений соответствовала зонам накопления РФП по ПЭТ.

Участки повышенного накопления РФП в периопухолевой клетчатке и повышение денситометрической плотности этих же участков по результатам КТ соответствовали истинной инвазии, подтвержденной при гистологическом исследовании удаленного макропрепарата в 6 из 8 случаев.

При сравнении по вокселям установлено, что первичная разметка совмещенной ПЭТ-КТ характеризуется более высокой диагностической точностью, чем первичная разметка только по КТ (табл. 3). Первичная разметка по совмещенной ПЭТ-КТ статистически значимо не отличалась от вторичной разметки по КТ с применением 3D-визуализации (р = 0,41). Первичная разметка только по КТ менее точна, чем вторичная разметка по КТ с применением 3D-визуализации (р = 0,033).

Примеры 3D-моделирования опухоли на основе КТ-снимков

При визуальном экспертном анализе границы опухоли по данным КТ без контрастирования не видны или дифференцируются нечетко (рис. 2А, 3А, 4А). По данным совмещенной ПЭТ-КТ опухоль визуализируется, однако затруднена дифференцировка между опухолью и парагастральной клетчаткой (рис. 4). При выполнении 3D-реконструкции на основании денситометрической плотности тканей, оцененной по DICOM-данным КТ, отмечена удовлетворительная визуализация как опухоли, так и парагастральной клетчатки (рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Маркировка границ опухоли на основе совмещенной ПЭТ-КТ характеризуется высокой точностью (чувствительность – 0,88, специфичность – 0,91) при сравнении с границами опухоли при гистологическом исследовании послеоперационного материала. При количественной оценке совпадения границ разметки, полученных при сегментации ПЭТ-КТ и гистологических микропрепаратов, зарегистрированы высокие коэффициенты сходства (коэффициент Dice 0,85, индекс Жаккарда 0,76), а максимальное расхождение границ опухоли по данным двух исследований, рассчитанное по расстоянию Хаусдорфа, составило в среднем 5,2 мм. Учитывая средние размеры опухоли 38×30×39 мм, данный показатель можно интерпретировать как удовлетворительный. При маркировке границ опухоли только на основе КТ показатели, оценивающие точность, были несколько ниже. Однако, несмотря на сопоставимые результаты, более широкие доверительные интервалы, наблюдаемые при сегментации компрометированного мезослоя на основе КТ, свидетельствуют о большей изменчивости и «случайности» определения границ в областях с едва заметной инвазией опухоли, таких как парагастральный слой. Таким образом, КТ обеспечивает менее последовательное очерчивание границ опухоли по сравнению с ПЭТ-КТ.

Периопухолевая жировая клетчатка – элемент «эмбрионального мезогастрия» – часто является компрометированной и уплотненной по данным КТ при местнораспространенных процессах. Опухолевая инвазия данной клетчатки (венозная, лимфоваскулярная и периневральная) считается негативным фактором прогноза [17–23]. В проведенном исследовании у 5 из 8 пациентов денситометрически уплотненная по данным КТ периопухолевая клетчатка соответствовала зонам накопления РФП при ПЭТ, что в совокупности с послеоперационными патоморфологическими данными позволило выявить зависимость между ее плотностью и истинной опухолевой инвазией.

В исследовании дополнительно анализировали плотность периопухолевой клетчатки, реконструировали данные участки в программе 3D Slicer на основе КТ-снимков в рамках выполнения совмещенной ПЭТ-КТ и сравнили полученные 3D-модели с данными «эталонной» разметки ПЭТ-КТ. Моделирование опухолевого процесса на основании DICOM-файлов КТ на протяжении нескольких лет используется в урологии, торакальной хирургии, панкреатологии. Например, отечественные ученые разработали нейронную сеть для построения 3D-моделей опухолей почек [24]. При этом главную роль в моделировании играет ангиоархитектоника – моделирование сосудов как основного ориентира для лимфодиссекции [25–28]. Методы предоперационного 3D-моделирования подразумевают построение модели самой опухоли и определение ее положения относительно сосудов [9][19]. С внедрением в практику лапароскопических операций, которые проводятся в условиях ограниченного визуального контроля и без тактильной чувствительности, появилась необходимость в создании единых анатомических ориентиров, анатомической навигации и стандартизации технических приемов [29][30].

Корейскими и японскими хирургами проведены успешные попытки создания программ по реконструкции желудка, сосудов чревного ствола и взаимоотношения желудка и окружающих органов на основании КТ. В качестве примера – последняя разработка Корейского национального института во главе с профессором W.J. Hyung – программа RUS^тм, в которой моделируется интраоперационная картина с имитацией пневмоперитонеума на основании DICOM-файлов КТ, затем хирургами проводится оценка индивидуальной анатомии желудка, его сосудов и окружающих органов [25]. Имитация пневмоперитонеума позволяет максимально точно смоделировать интраоперационную картину и этапы операции. При валидации указанного программного обеспечения у пациентов с раком желудка авторы подтвердили точность 3D-реконструкции. Однако в данной программе периопухолевая жировая клетчатка авторами не упоминается.

Другой алгоритм 3D-реконструкции желудка и окружающих тканей для предоперационного планирования разработан Jin Woong Kim и соавт. [31], однако этот метод основан на данных КТ с контрастным усилением и виртуальной эзофагогастродуоденоскопии. В связи с этим снижается информативность и точность реконструкции опухоли и пораженных окружающих тканей при ранних стадиях онкологического процесса по сравнению с методом совмещенной ПЭТ-КТ, так как на КТ-изображениях цветовой спектр резко ограничен. При начальных стадиях (поверхностное пристеночное поражение) по данным стандартной эзофагогастродуоденоскопии только изменение цвета слизистой оболочки указывает на наличие опухоли без существенных изменений складок. Таким образом, если аномальное утолщение слизистой оболочки, связанное с опухолью, не регистрируется на 2D-изображениях, то основанная на данном методе 3D-реконструкция не позволит обнаружить опухоль и построить детальную трехмерную модель. Кроме того, следует отметить, что желудочная секреция, остатки пищи, линия механического шва/клипсы могут мимикрировать под рак желудка и быть спутаны с истинным поражением.

Преимуществами 3D моделирования опухолевого процесса с использованием программы 3D Slicer являются малая инвазивность метода и его экономическая эффективность, поскольку реконструкция основана на данных КТ с внутривенным контрастированием – рутинном, обязательном исследовании, включенном в клинические рекомендации. Кроме того, при 3D-реконструкции возможно воссоздание точной архитектоники периопухолевой клетчатки с прилежащими венами, лимфатическими сосудами и нервными волокнами, что позволяет улучшить радикальность оперативного вмешательства и увеличить 5-летнюю выживаемость пациентов. Предложенный метод позволит онкологам, хирургам на дооперационном этапе определять границы распространенности опухоли и удалять ее в пределах здоровых тканей, что должно улучшить прогноз и выживаемость пациентов с раком желудка.

Ограничения исследования и направления для дальнейших исследований

Ограничениями исследования являются небольшая выборка пациентов, малый срок наблюдения для оценки прогноза и выживаемости пациентов, а также низкая чувствительность КТ в диагностике поражения жировой клетчатки. Дальнейшая разработка дооперационного 3D-моделирования мезогастрального слоя может дать возможность обнаружить опухолевое поражение участков с большей денситометрической плотностью. При большей выборке пациентов возможно создание набора данных на основании размеченных DICOM-файлов и обучение более эффективных моделей, помогающих в принятии врачебных решений.

Заключение

В исследовании установлена высокая точность совмещенной ПЭТ-КТ: чувствительность – 0,88 (95% ДИ: 0,76–0,97), специфичность – 0,91 (95% ДИ: 0,80–0,99) в определении области компрометированного мезослоя жировой клетчатки у пациентов с раком желудка. Продемонстрировано, что ПЭТ-КТ обеспечивает более высокую точность при выявлении опухолевой инвазии по сравнению с КТ, поскольку в области компрометированного мезослоя жировой клетчатки границы опухоли на КТ слабо дифференцируются из-за схожей плотности тканей и отсутствия выраженного контрастирования, что затрудняет точную предоперационную оценку инвазии. Создание 3D-моделей этих зон на основе DICOM-файлов КТ в сочетании с визуализацией опухоли желудка и сосудов по совмещенной ПЭТ-КТ позволяет точно определять границы опухоли и способствует комплексному предоперационному планированию онкологических операций.

Вклад авторов

Т.В. Хоробрых, В.Г. Агаджанов, И.В. Ивашов выполняли операции, подготовку диагностических исследований, разметку DICOM-файлов, анализ результатов, разработку концепции и дизайна исследования. Л.М. Тулина выполняла позитронную эмиссионную томографию с 18-фтордезоксиглюкозой и компьютерную томографию с внутривенным контрастированием. А.В. Грачалов, М.А. Цай, З.А. Омарова выполняли разметку DICOM-файлов, построение и анализ 3D-моделей, сбор данных, подготовку текста рукописи. Е.В. Поддубская проводила коррекцию и критический пересмотр рукописи. Я.А. Драч проводил статистический анализ, разрабатывал методику сбора и анализа данных, подготовил текст рукописи, строил и анализировал 3D-модели. Все авторы одобрили окончательную версию статьи.

Author contributions

Tatiana V. Khorobrykh, Vadim G. Agadzhanov, Ivan V. Ivashov performed the surgical procedures, collected diagnostic data, marked up DICOM files, analyzed the results, and developed the concept and design of the study. Larisa M. Tulina performed positron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose and computed tomography with intravenous contrast. Anton V. Grachalov, Maria A. Tsai, Zumrud A. Omarova marked up DICOM files, created and analyzed the 3D models, collected data for research and prepared the manuscript. Elena V. Poddubskaya corrected and critically revisited the manuscript. Iaroslav A. Drach performed the statistical analysis, developed methods for collecting and analyzing data, prepared the text of the manuscript as well as constructed and analyzed the 3D models. All the authors approved the final version of the article.