Эндокринологические осложнения ингибиторов контрольных точек иммунитета: результаты одноцентрового исследования

Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) могут вызвать иммуноопосредованные нежелательные явления (НЯ) со стороны эндокринной системы.

Цель. Определить частоту, время развития и факторы риска эндокринологических НЯ при терапии аnti-PD1и anti-CTLA-4-препаратами.

Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включен 61 пациент в возрасте от 28 до 81 года с диагностированным раком легких, яичников, пищевода, желудка, мочевого пузыря, почки и мезотелиомой плевры. Монотерапия anti-PDL1/аnti-PD1 проводилась у 44 (72%), комбинированная (аnti-PD1 + anti-CTLA-4) у 17 (28%) пациентов. Вычислены: отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).

Результаты. НЯ развились у 14 (23%) пациентов: тиреоидит – у 13%, гипофизит – у 8%, недостаточность надпочечников и сахарный диабет – у 2–3%. При монотерапии НЯ возникли у 9 (20%), при использовании комбинации препаратов – у 5 (35%) пациентов (р=0,318). Среднее время возникновения НЯ от момента начала лечения не отличалось в зависимости от применяемой схемы и составило 6 [4–18] нед. Симптоматические НЯ развились у 2 (13%) пациентов. Приостановка терапии ИКТИ из-за НЯ не потребовалась ни в одном случае. Факторы риска: для возраста моложе 61 года ОШ составило 4,4 (95% ДИ 1,198–16,242), для женского пола ОШ 2,4 (95% ДИ 0,67–8,591), для наличия IV стадии заболевания – ОШ 2,4 (95% ДИ 0,689–8,362), для комбинированной терапии – ОШ 1,855 (95% ДИ 0,548–6,277), для эндокринной патологии в анамнезе – ОШ 0,813 (95% ДИ 0,152–4,356).

Выводы. Частота развития эндокринологических НЯ при применении ИКТИ составляет 23%. Чаще развиваются тиреоидит и гипофизит. Шанс НЯ выше у пациентов моложе 61 года. В большинстве случаев НЯ протекают бессимптомно и не требуют отмены терапии ИКТИ.

1. Paz-Ares L, Urban L, Audigier-Valette C et al. Safety of flat-dose nivolumab plus weight-based ipilimumab for the first-line (1L) treatment of advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2018, 10(13): 493. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.08.635

2. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018, 378(2): 158-168. DOI: 10.1056/NEJMra1703481

3. Kumar V, Chaundary N, Garg M et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 2017, 8(8): 49. DOI: 10.3389/fphar.2017.0004

4. Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM et al. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints. Endocr Rev 2019, 40(1): 17–65. DOI: 10.1210/er.2018-00006

5. Remon J, Mezquita L, Corral J et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint inhibitors in thoracic malignancies: focusing on non-small cell lung cancer patients. J Thorac Dis. 2018, 10(Suppl 13): 1516-1533. DOI:10.21037/jtd.2017.12.52

6. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015, 373: 123-135. DOI: 10.1056/NEJMoa1504627

7. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015, 373: 1627-1639. DOI: 10.1056/NEJMoa1507643

8. Weber JS, Dummer R, de Pril V et al. Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 2013, 119: 1675–1682. DOI: 10.1002/cncr.27969

9. Sznol M, Postow MA, Davies MJ et al. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management. Cancer Treat Rev. 2017, 58: 70-76. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.06.002

10. Presotto EM, Rastrelli G, Desideri I et al. Endocrine toxicity in cancer patients treated with nivolumab or pembrolizumab: results of a large multicentre study. J Endocrinol Invest. 2020, 43(3): 337-345. DOI: 10.1007/s40618-019-01112-8

11. AJCC (American Joint Committee on Cancer) cancer staging manual, eighth edition Published: June 5, 2018 [Electronic resource]. URL: https://cancerstaging.org/references-tools/deskreferences/Documents/AJCC%20Cancer%20Staging%20Form%20Supplement.pdf, free (accessed 20.08.2019)

12. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Published: November 27, 2017 [Electronic resource]. URL: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf, free (accessed 20.08.2019).

13. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety profile of nivolumab monotherapy: a pooled analysis of patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2017, 35(7): 785-792. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389

14. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015, 373: 23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030

15. Sampson JH, Vlahovic G, Sahebjam S et al. Preliminary safety and activity of nivolumab and its combination with ipilimumab in recurrent glioblastoma (GBM): CHECKMATE-143. J Clin Oncol 2015, 33(15 suppl): 3010a. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3010

16. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013, 369:122–133. DOI: 10.1056/NEJMoa1302369

17. Hammers HJ, Plimack ER, Sternberg C et al. CheckMate 214: A phase III, randomized, open-label study of nivolumab combined with ipilimumab versus sunitinib monotherapy in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2015, 33(15 suppl): TPS4578a. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps4578

18. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015, 373: 23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030

19. А. Kelly K, Infante JR, Taylor MH et al. Safety profile of avelumab in patients with advanced solid tumors: A pooled analysis of data from the phase 1 JAVELIN solid tumor and phase 2 JAVELIN Merkel 200 clinical trials. Cancer 2018, 124: 2010–2017. DOI:10.1002/cncr.31293

20. Gulley JL, Spigel D, Kelly K et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in advanced NSCLC patients: A phase 1b, open-label expansion trial in patients progressing after platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2015, 33(15 suppl): 8034a. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.8034

21. Ryder M, Callahan M, Postow M et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014, 21(2):371-81. DOI: 10.1530/ERC-13-0499

22. Scott ES, Long GV, Guminski A at al. The spectrum, incidence, kinetics and management of endocrinopathies with immune checkpoint inhibitors for metastatic melanoma. Eur J Endocrinol. 2018, 178(2):173-180. DOI: 10.1530/EJE-17-0810

23. Zhai Y, Ye X, Hu F et al. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors: a real-world study leveraging US Food and Drug Administration adverse events reporting system. J Immunother Cancer. 2019, 7(1):286. DOI: 10.1186/s40425-019-0754-2

24. Venetsanaki V, Boutis A, Chrisoulidou A, Papakotoulas P. Diabetes mellitus secondary to treatment with immune checkpoint inhibitors. Curr Oncol. 2019, 26(1): e111–e114. DOI:10.3747/co.26.4151

25. Lin CH, Chen KH, Chen KY et al. Immune checkpoint inhibitor therapy-induced hypophysitis ∼ a case series of Taiwanese patients. J Formos Med Assoc. 2019, 118(1 Pt 3): 524-529. DOI: 10.1016/j.jfma.2018.07.014