Длительное применение ингибиторов дипептилпептидазы-4 подавляет системный окислительный стресс у крыс с диабетом 2 типа

Одним из основных механизмов формирования микро- и макрососудистых ангиопатий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) служит индукция окислительного стресса.

Цель. Изучить влияние трехнедельного применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) на показатели окислительного стресса и состояние системы антиоксидантной защиты у крыс с индуцированным СД 2. Материалы и методы. 60 крыс линии Wistar albino разделены на 5 групп: группа 1 (контроль) – интактные животные. У крыс в группах 2–5 с помощью стрептозотоцина моделирован СД 2. В следующие 3 нед группа 2 не получала лечения, в группе 3 вводили саксаглиптин (0,45 мг/кг), в группе 4 – ситаглиптин (0,6 мг/кг), в группе 5 – вилдаглиптин (9 мг/кг). По завершении эксперимента животных анестезировали и брали кровь для определения уровня супероксидного анион-радикала (O₂-), перекиси водорода (Н₂O₂), нитрита (NO₂-), восстановленного глутатиона, а также активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) с помощью диодноматричного спектрофотометра.

Результаты. Индуцирование СД 2 вызывало статистически значимое увеличение уровня активных форм кислорода: O₂- и Н₂O₂ ; снижение уровня: NO₂- , восстановленного глутатиона, активности каталазы и СОД. Введение ингибиторов ДПП-4 в группах 3–5 приводило к подавлению избыточной генерации O₂- и Н₂O₂ (эффект наиболее выражен у вилдаглиптина) и повышению активности каталазы и СОД (эффект наиболее выражен у ситаглиптина) по сравнению с группой 2. Однако эти показатели не достигали значений, регистрируемых в группе 1. Введение всех трех ДПП-4 приводило к достижению цифр, сопоставимых с контролем по уровню NO₂- . По уровню малонового диальдегида различий между группами не установлено.

Выводы. Ингибиторы ДПП-4 подавляют системный окислительный стресс у крыс с индуцированным СД 2 за счет торможения генерации прооксидантов и повышения активности антиоксидантной защиты.

1. Дедов И.И. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике. Москва: МИА, 2016; 576c. ISBN 978-5-9986-0248-1.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017; 20 (1): 13–41.

3. Filippas-Ntekouan S, Filippatos TD, Elisaf MS. SGLT2 inhibitors: are they safe? Postgrad Med. 2018; 130 (1): 72-82. DOI: 10.1080/00325481.2018.1394152. PMID: 29039237.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Осложнения сахарного диабета. Лечение и профилактика. Москва: МИА, 2017; 744 с. ISBN 978-5-9986-0300-6.

5. Румянцева С.А., Силина Е.В., Орлова А.С. и др. Гипергликемия и свободнорадикальный дисбаланс как прогностические маркеры острого нарушения мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012; 6 (4): 26-9.

6. Sani NF, Belani LK, Sin CP et al. Effect of the combination of gelam honey and ginger on oxidative stress and metabolic profile in streptozotocin-induced diabetic Sprague-Dawley rats. Biomed Res Int. 2014: 160695. DOI: 10.1155/2014/160695. PMID: 24822178.

7. Gupta V, Kalra S. Choosing a gliptin. Indian J Endocrinol Metab. 2011; 15: 298–308. DOI: 10.4103/2230-8210.85583. PMID: 22029001

8. Tatosian DA, Guo Y, Schaeffer AK, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin, sitagliptin, or vildagliptin. Diabetes Ther. 2013 Dec; 4 (2): 431-42. DOI: 10.1007/s13300-013-0045-8. PMID: 24163113

9. Jakovljevic V, Milic P, Bradic J, et al. Standardized Aronia melanocarpa Extract as Novel Supplement against Metabolic Syndrome: A Rat Model. Int J Mol Sci. 2018 Dec 20; 20 (1): 6. DOI: 10.3390/ijms20010006. PMID: 30577476.

10. Hulman A., Vistisen D., Glümer C. et al. Glucose patterns during an oral glucose tolerance test and associations with future diabetes, cardiovascular disease and all-cause mortality rate. Diabetologia. 2018. Vol. 61 (1): 101–7. DOI: 10.1007/s00125-017-4468-z. PMID: 28983719.

11. Zheng Y., Ley S., Hu F. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nature Reviews Endocrinology. 2018. Vol. 14 (2): 88–98. DOI: 10.1038/nrendo.2017.151. PMID: 29219149.

12. Rehman K, Akash MSH. Mechanism of Generation of Oxidative Stress and Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus How Are They Interlinked? J Cell Biochem. 2017; 118 (11) :3577-85. DOI:10.1002/jcb.26097

13. Breitzig M, Bhimineni C, Lockey R, Kolliputi N. 4-Hydroxy-2-nonenal: a critical target in oxidative stress? Am J Physiol Cell Physiol. 2016 Oct 1; 311 (4): C537-C543. DOI: 10.1152/ajpcell.00101.2016

14. Nowotny K, Jung T, Höhn A, et al. Advanced glycation end productsand oxidative stress in type 2 diabetes mellitus, Biomolecules. 2015; 5 (1): 194-222. DOI: 10.3390/biom5010194.

15. Pеrez-Matute P, Zulet MA, Martínez JA. Reactive species and diabetes: counteracting oxidative stress to improve health. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (6): 771-9. DOI: 10.1016/j.coph.2009.08.005.

16. Murakami K, Kondo T, Ohtsuka Y. et al. Impairment of glutathione metabolism in erythrocytes from patients with diabetes mellitus. Metabolism. 1989; 38 (8): 753-8. DOI: 10.1016/0026-0495(89)90061-9. PMID: 2569661

17. Kottenberg E, Thielmann M, Kleinbongard P, et al. Myocardial protection by remote ischaemic pre-conditioning is abolished in sulphonylurea-treated diabetics undergoing coronary revascularisation. ActaAnaesthesiol Scand. 2014; 58 (4): 453-62. DOI: 10.1111/aas.12278. PMID: 24548338.

18. Tatosian DA, Guo Y, Schaeffer AK, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin, sitagliptin, or vildagliptin. Diabetes Therapy. 2013; 4 (2): 431-42. DOI:10.1007/s13300-013-0045-8

19. Sherif IO, Al-Shaalan NH. Vildagliptin Attenuates Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury via the TLR4/NF-κB Signaling Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018: 3509091. DOI:10.1155/2018/3509091. PMID: 30405876.

20. El-Kashef DH, Serrya MS. Sitagliptin ameliorates thioacetamide-induced acuteliver injury via modulating TLR4/NF-KB signaling pathway in mice. Life Sci. 2019; 228: 266-273. DOI:10.1016/j.lfs.2019.05.019.

21. Sangle G., Patil M., Deshmukh N. et al. Evaluation of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters following single dose of sitagliptin in healthy Indian males. European journal of clinical pharmacology. 2018. Vol. 74 (5): 561–569. DOI: 10.1007/s00228-018-2433-5.

22. Trocha M, Krzystek-Korpacka M, Merwid-Ląd A, et al. Sitagliptin-Dependent Differences in the Intensity of Oxidative Stress in Rat Livers Subjected to Ischemia and Reperfusion. Oxid Med Cell Longev. 2019 Oct 31: 2738605. DOI:2019:2738605. PMID: 31781329

23. Refaat R, Sakr A, Salama M, El Sarha A. Combination of Vildagliptin and Pioglitazone in Experimental Type 2 Diabetes in Male Rats. Drug Dev Res. 2016; 77 (6): 300-9. DOI:10.1002/ddr.21324.

24. Helal MG, Zaki MMAF, Said E. Nephroprotective effect of saxagliptin againstgentamicin-induced nephrotoxicity, emphasis on anti-oxidant, anti-inflammatoryand anti-apoptic effects. Life Sci. 2018; 208 : 64-71. DOI:10.1016/j.lfs.2018.07.021.