Кортикостероиды в лечении пациентов с поражением легких, обусловленным инфекцией SARS-CoV-2

Новый коронавирус COVID-19, идентифицированный как SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома — 2, быстро распространился по всему миру, став причиной пандемии.

Клинические проявления заболевания варьируют от бессимптомного носительства и легкой пневмонии до тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), септического шока и полиорганной недостаточности. Отмечено, что в группу риска тяжелого течения заболевания входят лица старше 60 лет и пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом, злокачественными опухолями, ожирением [1][2][3]. «Цитокиновый шторм» и воспаление, вызванные неконтролируемым иммунологическим ответом на вирус, лежат в основе фатальных осложнений коронавирусной инфекции, что требует своевременного назначения адекватной терапии [4][5][6].

По результатам анализа данных почти 30 000 пациентов из 50 стран мира в числе дополнительных мер, уменьшающих летальность при остром респираторном дистресс-синдроме у лиц, находящихся на инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), служит назначение кортикостероидов (КС) в дозах, которые эквивалентны или больше 1 мг/кг метилпреднизолона [7].

Основной эффект КС заключается в снижении уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-18, фактора некроза опухоли α и других медиаторов воспаления [4][5][6], в связи чем их применение потенциально возможно в качестве терапевтической стратегии при коронавирусной инфекции. Однако отсутствие доказательной базы по использованию КС у пациентов с SARS-CoV-2 вызывает ряд вопросов у исследователей, в том числе — является ли эта стратегия безопасной и эффективной.

Большой интерес вызывают результаты отдельных клинических исследований, свидетельствующие о лучшей выживаемости пациентов в случае назначения КС в ранней острой фазе заболевания. Так, C. Wu и соавт. (2020) [8] опубликовали результаты когортного исследования 201 пациента с подтвержденной COVID-19-пневмонией. В подгруппе, состоящей из 84 пациентов с ОРДС, лечение метилпреднизолоном снижало частоту развития летального исхода до 46% по сравнению с пациентами, не получавшими КС, — 61,8% (отношение риска — hazard ratio [HR]: 0,38; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,20–0,72; р = 0,003). Среди факторов риска помимо возраста отмечены нейтрофилия и высокий уровень D-димера.

В предварительном отчете о результатах проспективного рандомизированного исследования RECOVERY, 2020 [9] назначение 6 мг дексаметазона в течение 10 дней пациентам, нуждавшимся в респираторной поддержке, способствовало снижению 28-дневной летальности у пациентов, находящихся на ИВЛ, — 29,3% против 41,4% (относительный риск [ОР, rate ratio RR]: 0,64; 95% ДИ 0,51–0,81), и у пациентов, нуждавшихся в кислородотерапии — 23,3% против 26,2% (ОР: 0,82; 95% ДИ: 0,72–0,94).

Стратегия лечения пациентов с коронавирусной инфекцией с целью предотвращения развития тромботических осложнений требует обязательного введения низкомолекулярного гепарина (НМГ), который не только уменьшает дисфункцию коагуляционного гемостаза у пациентов с COVID-19 [1][3], но и оказывает противовоспалительное действие.

В ретроспективном исследовании Shi C. и соавт. (2020) ПРЕПРИНТ [10] с участием 42 пациентов терапия НМГ снижала концентрацию ИЛ-6 — основного инициатора «цитокинового шторма» и сопровождалась бóльшим приростом процентного содержания лимфоцитов.

Цель исследования: изучить эффективность применения КС в лечении пациентов с поражением легких, обусловленным SARS-CoV-2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ данных первичной медицинской документации 157 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (положительный результат на наличие РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции).

Все пациенты, подписав информированное согласие, проходили лечение в отделении пульмонологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко УКБ № 2 Сеченовского Университета в период с 06.04.2020 по 05.06.2020.

Критерии включения пациентов в исследование:

• наличие изменений на компьютерной томографии(КТ) легких на момент поступления от 1 до 4 ст.;
• наличие данных повторной КТ через 8–10 днейс момента поступления;
• терапия антикоагулянтами (НМГ).

Критерий исключения: прием дексаметазона в течение 6 мес., предшествовавших госпитализации.

Из общего числа пациентов не соответствовал критериям включения 71 пациент: отсутствие изменений на КТ на момент поступления (n = 3), не получали НМГ (n = 41), нет данных повторной КТ (n = 27). Никто из пациентов не принимал дексаметазон до поступления в клинику. Таким образом, для дальнейшего анализа отобраны 86 пациентов.

Далее пациенты были разделены на группы в зависимости от факта назначения дексаметазона. В группу 1 включены 56 пациентов, получавших дексаметазон, в группу 2 (контроль) — 30 пациентов, не получавших дексаметазон (рис. 1).

РИС. 1. Потоковая диаграмма включения пациентов в исследование
FIG. 1. Patient inclusion flowchart

С момента госпитализации пациенты в обеих группах получали терапию НМГ (эноксапарин натрия) в суточной дозе 0,8–1,6 мл; пациенты в группе 1 дополнительно получали дексаметазон в дозе 4–12 мг/сут в течение 8–10 дней с момента поступления. В обеих группах проводилась терапия гидроксихлорохином, антибиотиками; никому из пациентов не назначалась биологическая терапия.

На момент поступления оценивались: демографические данные (пол, возраст); наличие сопутствующих заболеваний — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), сахарного диабета (СД), злокачественных опухолей; а также день поступления в стационар от момента появления лихорадки, температура тела, сатурация крови кислородом SpO₂ (%).

В динамике проанализированы данные КТ легких (процент поражения), лабораторные параметры: гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), международное нормализованное отношение (МНО).

Для оценки эффективности лечения сравнивались лабораторно-инструментальные данные при поступлении с данными на 8–10-й день лечения (окончание приема дексаметазона в группе 1); также изучена госпитальная летальность.

Статистическая обработка данных

Перед сравнением данных проводилась проверка гипотез нормальности распределения количественных признаков в каждой из групп с использованиемкритериев Колмогорова — Смирнова, Шапиро — Уилка и Крамера — фон Мизеса. Дескриптивные статистики переменных, соответствовавших нормальному распределению, представлены как среднее со стандартным отклонением, в остальных случаях — как медиана (Me) и интерквартильный размах (ИКР, значения 25–75-го перцентилей).

Категориальные данные представлены в виде числа пациентов с анализируемым признаком и доли от общего числа в группе, выраженной в процентах. Для проверки статистических гипотез применялся U-критерий Манна — Уитни, t-критерий Стьюдента, точный тест Фишера, критерий хи-квадрат Пирсона, парный t-тест, Т-критерий Вилкоксона. Анализ выживаемости произведен с помощью метода Каплана — Майера; для сравнения кривых выживаемости использован тест Mantel — Cox (Logrank).

Для прогнозирования развития летального исхода построены модели логистической регрессии с использованием процедуры включения и исключения предикторов посредством статистики Вальд. В модели изучены категориальные переменные (принадлежность к группе 1 или 2, пол) и количественные переменные на момент поступления (возраст, процент поражения легких по КТ, уровень лейкоцитов, нейтрофилов, НЛИ, СРБ, фибриноген). Для оценки правдоподобия каждой модели использовался информационный критерий Акаике (AIC) и критерий Шварца (SIC). Выбрана модель с минимальными значениями этих критериев.

При проверке нулевых гипотез критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05.

Статистический анализ и графическое представление данных выполнены с помощью статистических пакетов Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, США), Statistica v.10.0 (StatSoft Inc., США), IBM SPSS v.22.0 (SPSS: An IBM Company, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

По исходным демографическим характеристикам (возраст и пол), частоте ожирения (1–4 ст.), сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, ХОБЛ, СД, наличию злокачественных новообразований группы не различались (табл. 1). Отмечалась тенденция к госпитализации в более поздние сроки от момента появления лихорадки пациентов группы 1 и более частому наличию сопутствующих заболеваний у пациентов в группе 2.

На момент поступления температура тела, сатурация (SpO₂), концентрация гемоглобина, число тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов; значение НЛИ, концентрация фибриногена и СРБ, показатель МНО и процент поражения легких по КТ были сопоставимы в группах.

Антибиотики назначались всем пациентам, по частоте необходимости получения 3 и более антибиотиков группы не различались; отмечалась тенденция к более частому назначению гидроксихлорохина во второй группе.

Динамика основных лабораторно-инструментальных показателей в обеих группах представлена в таблице 2.

К 8–10-му дню госпитализации статистически значимое уменьшение объема поражения легочной ткани по КТ (р = 0,027) и концентрации фибриногена (р = 0,001) отмечено только в группе 1 (лечение дексаметазоном); в группе 2 наблюдалась тенденция к снижению концентрации фибриногена. В обеих группах отмечено статистически значимое снижение концентрации СРБ. В группе 1 наблюдался лекарственно-индуцированный лейкоцитоз, при этом НЛИ существенно не изменялся в обеих группах к 8–10-му дню.

Потребность в кислородотерапии чаще наблюдалась в группе 2: у 87% пациентов против 64% в группе 1 (р = 0,028).

Госпитальная летальность в группе 1 составила 3,6%, в группе 2 — 13,3% (р = 0,177). Возраст умерших пациентов в группе 1: 77 и 85 лет, в группе 2: 64, 78, 78 и 85 лет.

С помощью метода Каплана — Маейера, позволяющего оценить время наступления критического события (смерти), выявлена тенденция к увеличению выживаемости пациентов в группе 1 между 18-м и 28-м днями госпитализации (тест Mantel — Cox, р = 0,095) (рис. 2).

РИС. 2. Госпитальная выживаемость пациентов в группе 1 (дексаметазон) и группе 2 (контроль), оцененная по методу Каплана — Майера
FIG. 2. Hospital survival of patients in group 1 (dexamethasone) and group 2 (control), assessed by the Kaplan — Meier method

В выбранное уравнение логистической регрессии среди проанализированных признаков с уровнем значимости p < 0,05 вошли две независимые переменные, предсказывающие летальный исход: возраст и процент поражения по КТ на момент поступления. Для третьей переменной, вошедшей в уравнение, — отнесение к группе приема дексаметазона — уровень значимости оказался близким к границе значимости (р = 0,080) (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Группы пациентов, принимавших участие в нашем исследовании, по основным своим характеристикам не отличались от пациентов других медицинских центров, результаты которых опубликованы в литературе и приводятся нами для обсуждения.

Типичные коморбидные пациенты среднего возраста обоих полов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 исходно были сопоставимы между собой по объему поражения легочной ткани и основным клинико-лабораторным характеристикам (температура тела, уровень сатурации, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, НЛИ, МНО, фибриногена, СРБ). Одним из критериев включения в исследование было назначение НМГ в обеих группах, что позволило впервые из имеющихся опубликованных результатов нивелировать различия в терапии и с большей вероятностью обсуждать именно эффект КС.

Применение КС у пациентов с коронавирусной инфекцией длительное время оставалось спорным и неопределенным [11][12][13][14]. X. Lu и соавт. (2020) [15] представили данные о том, что увеличение дозы КС и длительности терапии у пациентов с коронавирусной инфекцией ассоциировано с повышенным риском смертности (р = 0,003), а каждое увеличение дозы на 10 мг преднизолона связано с дополнительным повышением риска на 4% (скорректированное HR: 1,04, 95% ДИ 1,01–1,07). Вместе с тем опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о положительных эффектах КС у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией [8][9]. В исследовании, проведенном Y. Wang в 2020 ПРЕПРИНТ [16], назначение КС способствовало быстрому улучшению клинических симптомов: снижению лихорадки, увеличению сатурации кислородом и уменьшению поражения легких по данным КТ.

Патогенетическое обоснование назначения КС при SARS-CoV-2 рассматривается с позиции их плейотропного действия, в том числе в предотвращении «цитокинового шторма» [1][2][4][5][6][7], снижении чрезмерной активации Т-клеточного иммунного ответа, развивающегося в ответ на SARS-CoV-2 [17], в предотвращении развития надпочечниковой недостаточности при тяжелом течении заболевания [18]. Это позволяет КС реализовывать целый комплекс различных эффектов, направленных на достижение желаемого терапевтического эффекта.

Результаты клинического исследования, проведенного нашей группой, также представляют доказательства того, что назначение КС способствует регрессии воспалительных изменений в легких уже через 8–10 дней от начала их приема (р = 0,027), сопровождаемой положительной динамикой лабораторных показателей (снижение фибриногена, р = 0,001 и СРБ, р = 0,002), а также тенденцией к повышению госпитальной выживаемости пациентов.

Таким образом, клинические результаты подтверждают возможность назначения умеренных доз КС пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, с целью снижения иммуноопосредованного повреждения органов и систем, снижения риска летального исхода и более быстрого выздоровления.

Ограничением настоящего исследования служит ретроспективный дизайн, выбор которого был обусловлен сложившейся эпидемиологической ситуацией. При интерпретации данных необходимо учитывать, что они распространяются только на изученные группы пациентов, получавших антикоагулянты с или без одновременного назначения дексаметазона. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для подтверждения полученных данных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Назначение дексаметазона в дозе 4–12 мг в течение первых дней от момента поступления в стационар у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, с наличием КТ-изменений 1–4 ст. и получающих НМГ, способствует достижению положительной динамики КТ на 8–10-й день и тенденции к снижению госпитальной летальности.

ВКЛАД АВТОРОВ

В.Т. Ивашкин, А.А. Свистунов внесли существенный вклад в разработку концепции статьи, корректировали текст, утвердили публикуемую версию статьи. О.Ю. Зольникова,
М.Ю. Надинская, Н.Л. Джахая внесли существенный вклад в создание и ведение базы данных, проведение статистического анализа, подготовку иллюстраций, основной концепции и написание текста статьи. О.Ю. Зольникова также окончательно утвердила публикуемую версию статьи и согласна принять на себя ответственность за все аспекты работы.
Н.И. Кокина, Н.Д. Поцхверашвили, Э.Р. Буклис, Т.В. Рощина,
И.И. Комкова внесли существенный вклад в сбор данных и разработку концепции статьи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Vladimir T. Ivaschkin, Andrey A. Svistunov made a significant contribution to the development of the concept of the article, corrected the text, and approved the published version of the article. Oxana Yu. Zolnikova, Maria Yu. Nadinskaia, Natiya L.
Dzhakhaya, made a significant contribution to the creation and maintenance of the database, statistical analysis, preparation of illustrations, the main concept and writing the text of the article.
Oxana Yu. Zolnikova also approved the final version of the publication and agreed to take responsibility for all aspects of the work.
Nataliya I. Kokina, Nino D. Potskhverashvili, Elvira R. Buklis,
Tatyana V. Roshchina, Inna I. Komkova made a significant contribution to the collection of the data and the development of the concept of the article.