Алирокумаб в практике многопрофильного дневного стационара: результаты открытого несравнительного проспективного исследования

Атерогенная дислипидемия сопровождает многие заболевания печени. Наиболее типичны нарушения липидного обмена у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [1], хроническим внутрипеченочным холестазом [2], реципиентов донорской печени (27–71%) [3]. Нарушения липидного обмена у пациентов с патологией печени сопряжены с серьезными осложнениями и нередко непосредственно влияют на прогноз. Так, в метаанализе, включавшем популяционные исследования и исследования типа «случай-контроль», продемонстрировано увеличение сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, на 64% у пациентов после трансплантации печени по сравнению с общей популяцией [4].

Применение статинов и фибратов при хронических холестатических болезнях печени, в частности при первичном билиарном холангите (циррозе), может быть оправдано не только в связи со снижением риска сердечно-сосудистой патологии, но и в отношении позитивного влияния на печеночные функциональные тесты [5][6]. Вместе с тем традиционные средства для борьбы с дислипидемией у пациентов с печеночной патологией нередко оказываются неэффективными.

В связи с этим представляет интерес алирокумаб — гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgGl, мишенью которого служит пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации р-ЛПНП в печени. Функция р-ЛПНП заключается в выведении из системного кровотока циркулирующих ЛПНП, поэтому уменьшение количества р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество р-ЛПНП, снижая, таким образом, концентрацию ХС-ЛПНП в крови [7]. Механизм действия алирокумаба представлен на рисунке 1.

р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами ремнантные липопротеины очень низкой плотности и липопротеины промежуточной плотности. В связи с этим алирокумаб снижает также уровень этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует, в частности, уменьшение их содержания в аполипопротеине В. Необходимо отметить, что алирокумаб, в отличие от статинов, снижает уровень липопротеина(а) (ЛП(а)), представляющего собой ЛПНП с присоединенным аполипопротеином(а), который гомологичен плазминогену и, как было показано in vitro, ингибирует фибринолиз.

Уровень ЛП(а) генетически обусловлен и не зависит от пола, возраста, диеты и массы тела. Повышенный уровень ЛП(а) ассоциирован со значительным риском заболеваний, обусловленных атеросклерозом и атеротромбозом.

Эра применения ингибиторов PCSK9, начавшаяся в 2015 г., позволила совершить прорыв в лечении пациентов с различными вариантами дислипидемий, включая наследственные формы гиперхолестеринемии. Опубликованы работы, в которых показано, что длительная терапия алирокумабом снижает смертность от острого коронарного синдрома при высоком исходном уровне ХС-ЛПНП [8][9]. Кумулятивный анализ 14 исследований продемонстрировал безопасность алирокумаба, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета [10].

Несмотря на высокую эффективность, опыт клинического использования препаратов этой группы в России остается ограниченным, что, по всей видимости, связано как с низкой осведомленностью специалистов, так и с высокой стоимостью терапии.

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности применения алирокумаба у пациентов с атерогенной дислипидемией в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное несравнительное исследование применения алирокумаба в рамках реальной клинической практики. Исследование проведено на базе клиник АО «Группа компаний «Объединенные медицинские системы» с 01.11.2018 по 31.01.2020 г. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом АО «Группа компаний «Объединенные медицинские системы» 30.10.2018 г. Критерии включения в исследование (наличие показаний к назначению алирокумаба):

• возраст старше 18 лет;
• атерогенная дислипидемия с отсутствием достижения целевых уровней липидов в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (European Society of Cardiology, ESC and the European Atherosclerosis Society, EAS) [11] на максимальной дозе статинов и эзетимиба. Целевой уровень ХС-ЛПНП для пациентов высокого риска составлял <1,8 ммоль/л, для пациентов очень высокого риска — <1,4 ммоль/л;
• наличие высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в соответствии с рекомендациями ESC/ EAS 2019 года [11];
• семейная гетерозиготная дислипидемия;
• непереносимость статинов;
• противопоказания для назначения или продолжения терапии статинами (более чем трехкратное повышение уровня трансаминаз от верхней границы нормы, мышечная слабость или миалгия);
• подписанное информированное согласие.

Критерии невключения:

• беременность;
• лактация;
• указания на гиперчувствительность к алирокумабу.

Критерии исключения:

• реакция в месте введения препарата;
• реакция гиперчувствительности;
• желание пациента прекратить исследование.

Критериям включения/невключения соответствовало 118 пациентов, из которых 92 получили терапию алирокумабом (Пралуэнт, «Санофи») в дозе 150 мг подкожно 1 раз в 2 недели в течение 3 мес., 44 пациентам терапия проводилась в течение 6 мес. (рис. 2).

РИС. 2. Потоковая диаграмма включения пациентов в исследование.
FIG. 2. Patient enrollment flowchart.

Первичной конечной точкой являлось достижение целевого уровня ХС-ЛПНП. Оценка ХС-ЛПНП проводилась каждые 3 месяца. Первичная конечная точка оценивалась через 3 и 6 мес. лечения. Дополнительно оценивался уровень ЛП(а) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Исследование уровня ХС-ЛПНП проводилось прямым измерением, колориметрией с использованием холестеролоксидазы и холестеролэстеразы, ХС-ЛПВП — гомогенным энзиматическим колориметрическим анализом и ЛП(а) — методом иммунотурбидиметрии.

Для оценки безопасности исследовались печеночные функциональные тесты: уровни аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ), билирубин; а также уровень креатинина и гликемия натощак.

Оценивались такие побочные эффекты, как системные и местные реакции гиперчувствительности, реакции со стороны верхних дыхательных путей (боль при глотании, ринорея), кожный зуд.

Статистический анализ

Для проверки гипотез на нормальность применялись критерии Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Переменные с нормальным распределением представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение, переменные с ненормальным распределением — медиана и интерквартильный размах [ 25-й; 75-й процентили].

При сравнении данных в процессе лечения для проверки статистических гипотез применяли: парный t-тест (при нормальном распределении) и критерий Вилкоксона для переменных с ненормальным распределением. При сравнении показателей частот использовали критерий χ2 Пирсона. Различия считали значимыми при р < 0,05.

Данные обрабатывались с помощью программы Statistica 13.0 (TIBCO, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В итоговый анализ включены данные 92 пациентов: 61 (66%) мужчины и 31 (34%) женщины в возрасте от 36 до 82 лет (средний возраст 59,8 ± 9,6 года).

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Почти все пациенты имели признаки периферического атеросклероза, 75 (81)% — указания на ишемическую болезнь сердца, 67% проводись эндоваскулярные процедуры (баллонная ангиопластика, стентирование). Семейная гиперхолестеринемия отмечена у каждого третьего пациента. Ожирение и НАЖБП встречались у 24 и 21% соответственно, сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 13% пациентов, один пациент перенес ортотопическую траснплантацию печени. Из всех пациентов к подгруппе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений отнесены 75 (82%) пациентов, остальные соответствовали подгруппе высокого риска.

Характеристика липидного спектра и биохимических параметров безопасности, до, в процессе и по завершении терапии алирокумабом представлена в таблице 2.

Таблица 1. Коморбидные заболевания и состояния у пациентов с атерогенной дислипидемией (n = 92)
Table 1. Comorbidity in patients with atherogenic dyslipidemia (n = 92)

Таблица 2. Липидный спектр и биохимические параметры безопасности на фоне терапии алирокумабом
Table 2. Lipid spectrum and biochemical safety parameters during alirocumab therapy

Примечание. ns: not significant, не значимо.
Note. ns: not significant.

За время терапии наблюдалось статистически значимое снижение ХС-ЛПНП, из всей группы пациентов 40 (43%) достигли целевого уровня ХС-ЛПНП через 3 мес. терапии алирокумабом (6 инъекций).

Среди подгруппы пациентов, закончивших 6-мес. курс лечения, также наблюдалось статистически значимое снижение ХС-ЛПНП через 3 месяца лечения (исходно 2,80 [ 2,29; 3,55] ммоль/л, через 3 мес. 1,63 [ 1,20; 2,25] ммоль/л, р < 0,0001) и дальнейшее снижение еще через 3 мес. до 1,37 [ 1,10; 1,93] ммоль/л. Медиана снижения уровня ХС-ЛПНП через 3 мес. составила –47% [–25; –65]. Разница уровней ХС-ЛПНП между 6 и 3 мес. лечения была близка к статистически значимому уровню (р = 0,083). Целевого уровня ХС-ЛПНП в этой подгруппе достигли 16 (36%) пациентов к окончанию 3 мес. лечения и еще 7 (16%) пациентов — к 6 мес. лечения.

Наблюдалась положительная динамика уровня ХС-ЛПВП: к окончанию 3 мес. лечения их уровень статистически значимо повышался. Концентрация ЛП(а) исходно определена у 40 пациентов и составила 106,5 [ 65,5; 159,0] мг/дл, превышение уровня 30 мг/дл отмечено у 39 (98%) пациентов. Повторно, через 3 мес., уровень ЛП(а) измерен у 21 пациента (табл. 2). Через 3 мес. лечения алирокумабом отмечалось статистически значимое снижение ЛП(а), медиана снижения составила 20% [–27,5; –14,1]. Уровень ЛП (а) <30 мг/дл через 3 мес. лечения достигнут у 2 (10%) пациентов.

Показатели печеночных функциональных тестов: АЛТ, АСТ и общего билирубина существенно не изменялись на фоне трехмесячного курса терапии. Не было отмечено также изменения уровня креатинина и гликемии натощак.

У пациента после ортотопической трансплантации печени с крайне высоким сердечно-сосудистым риском наблюдался 2b тип дислипидемии по Фредриксону с повышением уровня ХС-ЛПНП до 3,66 ммоль/л и триглицеридов. Терапия алирокумабом проводилась на фоне применения такролимуса, циклоспорина и энтекавира. Через 3 мес терапии уровень ХС-ЛПНП снизился более чем на 73% и достиг 0,97 ммоль/л.

Терапия алирокумабом переносилась хорошо, побочные эффекты и нежелательные явления не зафиксированы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Недавнее появление на фармацевтическом рынке нового класса липидснижающих лекарственных средств — ингибиторов PCSK9 позволило достичь значительных успехов в лечении больных атерогенной дислипидемией с неэффективностью либо непереносимостью статинов.

Применение алирокумаба в реальной клинической практике продемонстрировало убедительную эффективность в снижении уровня ХС-ЛПНП у пациентов с атерогенной дислипидемией. Принимая во внимание, что в исследование включались пациенты с отсутствием достижения целевых уровней липидов на максимальной дозе статинов и эзетимиба, можно говорить о клинически значимой эффективности алирокумаба в лечении дислипидемии; дополнительно к этому алирокумаб снижал уровень ЛП(а).

Медиана снижения ХС-ЛПНП составляла –47% через 3 мес. лечения, что несколько меньше по сравнению с исследованием ODYSSEY [12], где через 4 мес. уровень ХС-ЛПНП снижался по сравнению с плацебо на 62,7%.

В нашей работе за время наблюдения медиана снижения ЛП(а) составила 20% от исходного, что аналогично данным регистрационного исследования ODYSSEY [12], в рамках которого снижение этого показателя достигало 21,9%.

Несмотря на ограниченность клинического опыта, можно с осторожностью говорить об эффективности алирокумаба при терапии резистентной смешанной гиперхолестеринемии у группы пациентов, находящихся на постоянной иммуносупрессии после ортотопической трансплантации печени при наличии у них коморбидной сердечно-сосудистой патологии. С учетом отсутствия достижения целевых значений атерогенных липидов у данной группы пациентов на терапии ограниченным спектром статинов использование ингибиторов PCSK9 может быть единственно возможным фармакологическим ресурсом для достижения целевых уровней атерогенных липидов и предотвращения сердечно-сосудистых катастроф у этих пациентов в будущем.

Терапия алирокумабом хорошо переносилась; не было отмечено ни одного из побочных явлений, указанных в инструкции по использованию препарата. Ранее проведенные исследования продемонстрировали положительные эффекты ингибиторов PCSK9 на биохимическую картину у пациентов с НАЖБП, вне зависимости от влияния на уровень ЛПНП и течение сердечно-сосудистой патологии. Высокие как циркулирующие, так и внутрипеченочные уровни PCSK9 увеличивают депонирование липидов в мышцах и печени, тем самым внося свой вклад в патогенез НАЖБП. Результаты исследований на животных и людях, направленных на подавление PCSK9, указывают на регресс стеатоза посредством индукции деградации печеночного белка HNF1 и преодоления инсулинорезистентности [13]. В нашей работе, несмотря на обширный спектр коморбидности у большинства больных, на фоне терапии алирокумабом ни у одного из них не отмечено значимого роста трансаминаз. Влияние на этот показатель у большей части пациентов было либо нейтральным, либо позитивным. Этот факт подтверждает не только безопасность, но и весьма вероятные патогенетические терапевтические эффекты алирокумаба на процессы повреждения печеночных клеток, требующие дальнейшего изучения.

Наше исследование имеет очевидные ограничения, обусловленные в первую очередь отсутствием группы сравнения и рандомизации пациентов. Тем не менее оно может быть полезным для практикующих врачей, имеющих дело с резистентной к статинам атерогенной дислипидемией. Представляет интерес планирование исследований, позволяющих оценить эффективность и безопасность алирокумаба у отдельных категорий больных, в частности с хронической патологией печени и разной степенью нарушения ее функции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В реальной клинической практике результаты лечения алирокумабом оказались сходными с регистрационными исследованиями. Через 3 и 6 мес. лечения наблюдалось снижение уровня ХС-ЛПНП, целевые уровни достигнуты у 36–43 и 52% пациентов соответственно; также отмечено снижение уровня ЛП(а) на 20%, повышение ХС-ЛПВП. Показатели АЛТ, АСТ, общего билирубина, креатинина и гликемии натощак значимо не менялись. Побочные эффекты и нежелательные явления не зафиксированы.