Значение сывороточных уровней белка Клото (Klotho) и фактора ростафибробластов-23 (fgf-23) как ранних диагностических маркеров хронического почечного повреждения

Цель исследования — изучить клиническое значение определения сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho у больных с разными стадиями хронической болезни почек (ХБП). Материалы и методы: в исследование были включены 70 больных ХБП 1-5D стадий (30 мужчин и 40 женщин; средний возраст 41,0±6,7 лет), у которых определяли сывороточные уровни FGF-23 и Klotho, а также произведение Ca×P и содержание интактного паратиреоидного гормона (иПТГ). Результаты: по мере прогрессирования ХБП от 1 к 5D стадии сывороточная концентрация FGF-23 увеличивалась, а концентрация Klotho снижалась. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) прямо коррелировала с сывороточной концентрацией FGF-23 (r=0,693, p<0,01) и обратно — с концентрацией белка Klotho (r=-0,799, p<0,01). Увеличение уровня FGF-23 по мере снижения СКФ начиналось при ХБП 3 стадии и опережало повышение сывороточных уровней фосфора и иПТГ, которые увеличивались при ХБП 4-5 стадии. У 49 больных ХБП и артериальной гипертонией степень повышения АД прямо коррелировала с сывороточной концентрацией FGF-23 (r=0,452; p<0,01) и обратно — с сывороточной концентрацией Klotho (r=-0,687; p<0,01). Кроме того, выявлена связь изменений уровней FGF-23 и Klotho с увеличением толщины задней стенки левого желудочка, частотой выявления кальцификатов в сердце и магистральных артериях и анемией. Заключение: результаты исследований свидетельствуют о возможности практического применения уровней Klotho и FGF-23 в качестве ранних диагностических маркеров почечного повреждения для оценки прогноза и совершенствования кардио-нефропротективной стратегии.

1. Sarnak M. Cardiovascular complications in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 11-17.

2. Hruska K., Mathew S., Lund R. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease // Kidney Int., 2008, 74 (2), 148–157.

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKDMBD) // Kidney Int., 2009, 76 (Suppl. 113), S1-S130.

4. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010) // Нефрол. диализ, 2011, 13 (1), 33-51.

5. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol defi ciency in chronic kidney disease // Am. J. Soc. Nephrol., 2005, 16, 2205–2215.

6. Chung-Yi C., Makoto K., Razzaque M. Molecular regulation of phosphate metabolism by fi broblast growth factor-23–Klotho system // Adv. Chronic Kidney Dis., 2011, 18 (2), 91–97.

7. Hu M., Shi M., Zhang J. et al. Klotho defi ciency causes vascular calcifi cation in chronic kidney disease // Am. J. Soc. Nephrol. 2011, 22 (1), 124-136.

8. Hu P., Xuan Q., Hu B. et al. Fibroblast growth factor-23 helps explain the biphasic cardiovascular eff ects of vitamin D in chronic kidney disease // Biol. J. Sci., 2012, 8 (5), 663–671.

9. Kuro- M. Klotho in chronic kidney disease — what’s new? // Nephrol. Dialysis Transplant., 2009, 24 (6), 1705-1708.

10. Semba R., Cappola A., Sun K. et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults // Am. J. Geriatr. Soc., 2011, 59 (9), 1596–1601.

11. Maltese G., Karalliedde J. The putative role of the antiageing protein Klotho in cardiovascular and renal disease // Int. J. Hypertens., 2012, 2012, 757469.

12. Martin A., David V., Quarles L. D. Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways // Physiol Rev., 2012, 92 (1), 131–155.

13. Cavalli L., Mazzotta C., Brandi M. Phosphatonins: physiological role and pathological changes // Clin. Cases. Miner. Bone Metab., 2012, 9 (1), 9–12.

14. Milovanova L., Milovanov Y., Plotnikova A. Phosphorus and calcium metabolism disorders assosiated with chronic kidney disease stage III-IV (systematic rewiew and metaanalysis) // Chronic kidney disease and renal transplantation. Ed. Manisha Sahay. INTECH., 2012, 95-118.

15. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек — обзор современных исследований // Лечащий врач, 2012, 8, 12-18.

16. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature, 1997, 390 (6655), 45–51.

17. Добронравов В.А. Cовременный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho // Нефрология, 2011, 15 (4), 11-20.

18. Matsumura Y., Aizawa H., Shiraki-Iida T. et al. Identifi cation of the human Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein. Biochem. Biophys // Res. Comm., 1998, 242 (3), 626–630.

19. Gutiйrrez O., Januzzi J., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease // Circulation, 2009, 119 (19), 2545–2552.

20. Hu M., Shi M., Zhang J. et al. Klotho defi ciency is an early biomarker of renal ischemia-reperfusion injury and its replacement is protective // Kidney Intern., 2010, 78 (12), 1240–1251.

21. Sugiura H., Yoshida T., Tsuchiya K. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure // Nephrol. Dialysis Transplant., 2005, 20 (12), 2636–2645.

22. Sugiura H., Yoshida T., Mitobe M. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute kidney injury via HSP-70 // Nephrol. Dialysis Transplant., 2010, 25 (1), 60–68.

23. Aizawa H., Saito Y., Nakamura T. et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats // Biochem. Biophys. Res. Comm., 1998, 249 (3), 865–871.

24. Mirza M., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fi broblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community // Atherosclerosis, 2009, 205, 385–390.

25. Maekawa Y., Ishikawa K., Yasuda O. et al. Klotho suppresses TNF-α-induced expression of adhesion molecules in the endothelium and attenuates NF-κB activation // Endocrine, 2009, 35 (3), 341–346.

26. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T. et al. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage // Hypertension, 2002, 39, 838–843.

27. Borst M., Vervloet M. Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease // Am. J. Soc. Nephrol., 2011, 22 (9), 1603–1609.

28. Wang Y., Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage // Hypertension, 2009, 54, 810–817.

29. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of Klotho in human chronic renal failure kidney // Biochem. Biophys. Res. Comm., 2001, 280 (4), 1015–1020.

30. Faul C., Amaral A., Oskouei B. et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // Clin. J. Invest., 2011, 121, 4393–4408.

31. Budoff M., Rader M., Reilly P. et al Relationship of estimated GFR and coronary artery calcifi cation in the (CRIC) Chronic Renal Insuffi ciency Cohort Study // Am. J. Kidney Dis., 2011, 58 (4), 519–526.

32. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis // Semin. Dial., 2003, 16 (2), 101–105.

33. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Механизмы нарушения фофсорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho // Тер. архив, 2010, 6, 66-72.

34. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадий // Клин. нефрология, 2011, 1, 58-68.

35. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН // Нефрол. и диал., 2002, 2, 113-117.

36. Middleton R., Parfrey P., Foley R. Left ventricular hypertrophy in the renal patient // Am. J. Soc. Nephrol., 2001, 12, 1079–1084.