Оценка влияния внелегочных персонифицированных факторов на контроль бронхиальной астмы

Список сокращений

ACQ-5 - Asthma Control Questionnaire-5, опросник контроля симптомов астмы

AQLQ - Asthma Quality of Life Questionnaire, опросник качества жизни при астме

БА - бронхиальная астма

ДИ - доверительный интервал

ИМТ - индекс массы тела

ОДА23+ - опросник двигательной активности

ФА - физическая активность

В настоящее время во всем мире наблюдается пандемия хронических неинфекционных заболеваний, к которым относится и бронхиальная астма (БА). В Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается снижение физической активности (ФА) во всех группах населения. Согласно глобальному отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 г. низкий уровень ФА является одним из основных факторов риска смерти от неинфекционных заболеваний. У людей с низкой ФА риск смертности на 20-30% выше по сравнению с теми, кто ведет активный и подвижный образ жизни¹.

БА отличается от других хронических обструктивных заболеваний вариабельностью респираторных симптомов, которые могут быть разной интенсивности, продолжительности, периодичности и сочетаться с обратимой бронхиальной обструкцией. При этом патогенетические механизмы развития заболевания гетерогенны, что требует персонификации диагностических и лечебных подходов в ведении пациентов с БА1 ².

У людей с низкой толерантностью к физической нагрузке даже незначительная ФА вызывает одышку и чувство нехватки воздуха, подобные симптомы напоминают клинические проявления БА и даже могут имитировать ее, пациенты интуитивно или намеренно впоследствии избегают увеличения ФА и ведут малоподвижный образ жизни. Вместе с этим опубликованный в 2020 г. систематический обзор по БА и аэробным упражнениям показал, что при увеличении ФА у пациентов с БА повышается уровень контроля заболевания [1]. Кроме того, снижение ФА является фактором риска ожирения и связано с повышенным уровнем тревоги и депрессии. Ожирение, в свою очередь, также считается фактором риска развития БА и ее более тяжелого течения [2]. В мета-анализе, включавшем 13 исследований, была продемонстрирована связь ожирения с риском развития БА, а также получены данные об улучшении контроля БА при снижении веса [3].

В «Глобальной стратегии по ведению и профилактике бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA, 2022)³ появилась новая парадигма лечения БА “Treatable Traits” (прямой перевод: признаки, поддающиеся лечению⁴). “Treatable Traits” - это подход персонализированной медицины, когда пациент проходит многомерную оценку для выявления признаков, которые поддаются лечению (воздействию) и становятся терапевтическими мишенями. Поддающийся лечению признак определяется с помощью биомаркера и имеет три атрибута: клиническую значимость; возможность выявления и измерения; ответ на лечение. Биомаркерами признаков служат генетические тесты или фенотипические характеристики [4].

К фенотипическим признакам относятся депрессия и тревога, ожирение, ночное апноэ, дисфункция голосовых связок, системное воспаление (связанное, в том числе, и с сопутствующими заболеваниями), болезни верхних дыхательных путей, недостаточная ФА, курение [5]. При этом отмечается, что в настоящее время еще недостаточно данных, обеспечивающих полную характеристику признаков, поддающихся лечению при БА, хотя первые исследования уже показывают, что независимо от фенотипа при тяжелой астме проявляется больше излечимых признаков, чем при нетяжелой, причем эти признаки могут быть связаны с риском обострений, что свидетельствует о значимости их выявления и коррекции [6].

В «Глобальную стратегию по ведению и профилактике бронхиальной астмы» GINA, 2022 внесены рекомендации по расширению ФА пациентов с БА, особенно подчеркивается польза физических упражнений для пациентов, страдающих ожирением и БА, для эффективного контроля заболевания и снижения массы тела, что также приводит к улучшению качества жизни больных⁵. Однако влияние сниженной ФА на контроль БА у пациентов с различными персонифицирующими признаками БА, такими как курение, ожирение, изучены недостаточно.

Цель исследования: изучить в условиях реальной клинической практики персонифицированные внелегочные признаки у пациентов с БА в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и построить по ним модель контроля БА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В одномоментное наблюдательное исследование были включены пациенты 18 лет и старше с установленным диагнозом «Бронхиальная астма» (J45) на основании критериев GINA (2022)⁶. Работа выполнена на кафедре терапевтических дисциплин ИДПО ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко» Минздрава России. Протокол исследования был обсужден и одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ, протокол № 1 от 28.03.2019 г. Все участники подписали информированное добровольное согласие.

За период с 01.04.2019 по 31.12.2022 г. для участия в исследовании оценены 730 пациентов из 7 амбулаторных центров Воронежской и Липецкой областей, находившихся под диспансерным наблюдением с диагнозом БА (J45) (рис.).

Критерии невключения имели 493 пациента. Таким образом, в исследование были включены 237 пациентов с БА (51 мужчина, 186 женщин) в возрасте от 18 до 78 лет, средний возраст - 52,6 ± 1,3 года. Большинство пациентов - 75%, имели смешанный фенотип БА, доля пациентов с аллергической БА составила 10%, неаллергической - 15%.

Пациенты в соответствии с критериями ВОЗ7 были разделены по индексу массы тела (ИМТ) на 2 группы: без ожирения - с нормальной и/или избыточной массой тела (ИМТ < 30 кг/м2) - 128 пациентов, с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) - 109 пациентов (рис.).

У всех пациентов оценивались персонифицированные признаки:

• статус курения табака по трем категориям: не курит и не курил в прошлом; курил, но бросил; курит;

• степень тяжести БА согласно клиническим рекомендациям «Бронхиальная астма»⁸;

• контроль БА по ACQ-5⁹ (Asthma Control Questionnaire-5, опросник контроля симптомов астмы); астму считали контролируемой при значении ACQ-5 < 0,75, частично контролируемой 0,75 < ACQ-5 > 1,5, неконтролируемой - ACQ-5 > 1,5;

• ФА оценивалась по опроснику двигательной активности (ОДА23+), содержащему 23 вопроса, при сумме баллов >109 ФА считали очень высокой, от 85 до 108 - высокой, от 62 до 84 - умеренной, от 39 до 61 - низкой, <38 - очень низкой [7];

• мотивация к ФА - по данным анкеты, предложенной методическими рекомендациями «Обеспечение физической активности граждан, имеющих ограничения в состоянии здоровья» [8]. По результатам анкетирования пациентов относили к одной из трех групп: «физически неактивные и без намерений заниматься» (положительный ответ на вопрос 1), «раздумывающие или пытающиеся заниматься» (положительный ответ на один из вопросов 2-4) и «физические активные» (положительный ответ на один из вопросов 5-8);

• качество жизни оценивали по AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire, опросник качества жизни при астме) [9]. Оценку проводили в баллах по пяти доменам: выраженность симптомов, ограничение активности, эмоциональная сфера, влияние окружающей среды, общий показатель.

Группы сравнивались по демографическим данным (возраст, пол), статусу курения, степени тяжести БА, уровню контроля БА, уровню ФА и мотивации к ней, качеству жизни. Произведена оценка влияния изученных показателей на уровень контроля БА.

Также проводился анализ в подгруппах: оценивался уровень контроля бронхиальной астмы в зависимости от статуса курения и двигательной активности по ОДА23+ и уровень двигательной активности по ОДА23+ в зависимости от пола.

Статистическая обработка данных

Все анализируемые показатели проверялись на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова - Смирнова. Вычислялись 95% доверительные интервалы (ДИ). При сравнении групп для анализа непрерывных данных применялся ^-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) и критерий Манна - Уитни (при распределении, отличном от нормального). Для анализа качественных переменных строились частотные таблицы, для сравнения групп использовался критерий X2 Пирсона и точный критерий Фишера. Для выявления и оценки взаимосвязи исследуемых показателей применялся коэффициент корреляции Пирсона (г - при нормальном распределении значений показателя) и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (р - для показателей, не соответствующих нормальному распределению). Для оценки силы корреляционной связи использовалась шкала Чеддока: слабая - от 0,1 до 0,3; умеренная - от 0,3 до 0,5; заметная - от 0,5 до 0,7; высокая - от 0,7 до 0,9; весьма высокая (сильная) - от 0,9 до 1,0.

С целью оценки степени влияния на исследуемый результативный показатель (степень контроля - баллы по ACQ-5) выделенных в результате исследования факторов строилась линейная регрессионная модель, на основе которой рассчитывались коэффициенты эластичности ЭJ (показывающие, на сколько процентов в среднем изменяется зависимый показатель с изменением признака-фактора на один процент при фиксированном положении других факторов), P-коэффициенты (позволяющие сравнить влияние колеблемости различных факторов на вариацию исследуемого показателя и выявить факторы, в развитии которых заложены наибольшие резервы изменения результативного показателя) и Д-коэффициенты (оценивающие долю влияния каждого фактора в суммарном влиянии факторов). Различия считались значимыми при p < 0,05. 

Статистический анализ проводился с использованием прикладных программ MS Excel 2013 (Microsoft, США), Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США) и Statgraphics Centurion XVIII (Version 18.2.14; Statgraphics Technologies, Inc, Англия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Группы с ожирением и без ожирения были сопоставимы по полу и возрасту, средний возраст включенных в исследование пациентов составил 53 года, в обеих группах преобладали женщины - 78-79%.

Распределение по степени тяжести БА статистически значимо различалось в группах: среди пациентов с ожирением половина имела среднюю и треть - тяжелую степень, у пациентов без ожирения более половины (58%) имели легкую степень.

Уровень контроля БА по ACQ-5 в изученных группах значимо различался: в группе с ожирением никто из пациентов не имел контролируемую БА, у 2/3 пациентов заболевание было неконтролируемым и у 1/3 - частично контролируемым; в группе без ожирения у 86% БА была полностью или частично контролируемая.

Высокая или умеренная двигательная активность по ОДА23+ отмечена у 88% в группе без ожирения и у 47% - с ожирением, разница статистически значима.

Группы не различались по уровню мотивации к ФА: 41-42% в группах относились к категории «раздумывающие или пытающиеся заниматься», и от % до % принадлежали к категории «физически активных», аналогичную долю составили «физически неактивные».

Качество жизни по AQLQ по всем оцененным доменам было статистически значимо ниже у пациентов с ожирением.

В обеих группах не курящие составляли большую часть с преобладанием в группе с ожирением: 79,8% vs. 68% (р < 0,05), курящих было больше в группе без ожирения (11,7% vs. 3,7%, р < 0,05).

Влияние статуса курения на контроль БА представлено в таблице 2.

При любом статусе курения степень контроля БА была выше у пациентов без ожирения.

При этом в подгруппе некурящих пациентов без ожирения контролируемая БА регистрировалась чаще, чем в других подгруппах, в подгруппах курящих и экс-курящих наиболее часто наблюдалась частично контролируемая БА, доля пациентов с неконтролируемой БА не зависела от статуса курения. У пациентов с ожирением во всех подгруппах по статусу курения преобладали пациенты с неконтролируемой БА; взаимосвязи между контролем БА и статусом курения не выявлено.

Зависимость уровня двигательной активности по ОДА23+ от пола представлена в таблице 3.

В группе без ожирения среди мужчин по сравнению с женщинами было значимо больше пациентов с высокой и умеренной двигательной активностью по сравнению с низкой и очень низкой двигательной активностью. У пациентов с ожирением зависимости уровня двигательной активности от пола не установлено, при этом по сравнению с пациентами без ожирения как у мужчин, так и женщин статистически значимо чаще отмечался низкий уровень двигательной активности и реже - высокий.

Уровень контроля БА был ассоциирован с уровнем двигательной активности в обеих группах (табл. 4). В группе без ожирения у 21 (64%) пациента с контролируемой БА уровень двигательной активности был высоким и у 10 (30%) умеренным. В подгруппе с частично контролируемой БА более чем у половины пациентов без ожирения - у 46 (60%) и только у 5 (14%) с ожирением уровень двигательной активности был высоким (р < 0,001). В подгруппе с неконтролируемой БА пациенты как с ожирением, так и без ожирения чаще имели низкий или очень низкий уровень двигательной активности 50 (69%) и 11 из 18 соответственно.

Модель уровня контроля астмы

Для оценки взаимосвязи персонифицированных признаков - пол, уровень двигательной активности, ИМТ, статус курения - с уровнем контроля астмы (баллом ACQ-5) была построена линейная регрессионная модель.

Результаты оценки значимости коэффициентов регрессионного уравнения представлены в таблице 5, из которой видно, что коэффициент для параметра «пол» является статистически незначимым, то есть пол пациента не вносит значимого вклада в изменение значения ACQ5.

Уравнение модели:

ACQ5 (баллы) = 1,0263 - 0,0529хПол (0 = м, 1 = ж) - 0,0126»ОДА23+(баллы) + 0,0407хИМТ(кг/м2) + 0,1364хКурение (0 = не курит и не курил в прошлом; 1 = курил, но бросил; 2 = курит)

Для сравнительной оценки степени влияния каждого из выделенных факторов на общий балл ACQ-5 были рассчитаны коэффициенты эластичности (Э), P-коэффициенты и Д-коэффициенты (табл. 6).

Из представленных данных видно, что основное влияние на уровень контроля БА по ACQ-5 оказывают два фактора: уровень ФА (ОДА23+) и ИМТ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты нашего исследования демонстрируют, что контролируемое течение БА отмечалось только у 25,8% пациентов без ожирения, у лиц с ожирением значимо чаще наблюдалась неконтролируемая БА. Хорошо известно, что уровень контроля влияет на степень тяжести БА, в нашем исследовании половина пациентов с ожирением имела среднюю и треть - тяжелую степень, а более половины (58%) пациентов без ожирения имели легкую степень БА. Наши результаты сопоставимы с данными других исследователей, продемонстрировавших негативное влияние ожирения на контроль БА. Так, C. Irani и соавт. показали, что наличие ожирения уменьшает в 7,6 раза шансы контроля астмы по сравнению с нормальным весом (скорректированное отношение шансов 0,131; 95% ДИ 0,035-0,485) [10]. В работах других исследователей также была изучена взаимосвязь ожирения и БА и показано, что ожирение ассоциировано как с увеличением распространенности БА, так и с худшими исходами заболевания [11][12].

Анализ персонифицированных признаков показал, что, кроме ожирения, негативное влияние на контроль БА оказывает низкая ФА. Обзоры литературы по БА и аэробным упражнениям показали, что пациенты с БА реже занимаются ФА, чем лица без БА [13]. В нашем исследовании было выявлено, что уровень контроля БА ассоциирован с уровнем двигательной активности: большинство пациентов в группе без ожирения - 88% имели высокую или умеренную двигательную активность по ОДА23+ (преобладал у мужчин), в группе без ожирения такой уровень двигательной активности наблюдался значительно реже - у 47% и в равной степени как у мужчин, так и у женщин.

При этом уровень мотивации к ФА в группах не отличался: «физически неактивные и без намерений заниматься» составляли 22,7 и 34,9%, «физически активные» - 23,8 и 35,1%. Следует отметить, что значительная часть пациентов в обеих группах - 41 и 42% относились к категории «раздумывающие или пытающиеся заниматься», что позволяет рассматривать их как целевую группу для коррекции уровня ФА.

Существующие литературные данные о влиянии увеличения ФА на контроль астмы противоречивы, однако исследования, проведенные в последние годы, показывают, что ФА улучшает контроль БА. Так, по данным J.M. Grosbois и соавт. [14], увеличение ФА позволяет лучше контролировать симптомы БА, ассоциировано с улучшением функциональных легочных тестов, меньшим количеством обострений и обращений за медицинской помощью.

В исследовании P.D. Freitas и соавт. [15] установлено, что у пациентов с ожирением и БА, которые увеличили ФА, улучшилось общее состояние здоровья, они лучше контролировали симптомы БА, снизились проявления депрессии, улучшилось качество сна. В нашем исследовании качество жизни по AQLQ по всем оцененным доменам было статистически значимо ниже у пациентов с ожирением. В систематическом обзоре L. Cordova-Rivera [16] также было продемонстрировано, что более высокие уровни ФА ассоциированы с лучшим контролем астмы, улучшением функциональных легочных тестов и общего самочувствия, а также с уменьшением количества обострений.

Вслед за GINA¹⁰  Федеральные клинические рекомендации 2021 «Бронхиальная астма»¹¹ содержат положение о том, что курение является важным фактором риска будущих обострений БА, с одной стороны, а с другой - очевидным триггером приступов удушья. В нашем исследовании большинство пациентов не курили на момент исследования: в группе с ожирением - 79,8%, без ожирения - 68% (р < 0,05). Контролируемая БА у пациентов без ожирения чаще регистрировалась у некурящих, частично контролируемая - у курящих и экс-курящих.

В исследовании A. Tiotiu и соавт., 2021 г. [17], было продемонстрировано, что функция легких у бросивших курить хуже, чем у некурящих, но при этом средние значения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) были выше, чем в группе курящих с астмой, что подтверждает данные Chaudhuri R., 2006 г. [18], которые показали, что у пациентов с астмой, которые бросили курить, наблюдалось значительное улучшение функции легких и меньшее снижение ОФВ1, если они продолжали лечение ингаляционными кортикостероидами. У курящих пациентов с астмой клинические и функциональные показатели дыхания хуже, чем у некурящих и бросивших курить, что подтверждает важность отказа от курения в этой популяции [17][19]. 

При изучении пациентов в зависимости от статуса курения степень контроля БА была выше у пациентов без ожирения во всех подгруппах: «не курит и не курил в прошлом», «курил, но бросил», «курит». У пациентов с ожирением взаимосвязи между контролем БА и статусом курения не выявлено: во всех подгруппах по статусу курения преобладали пациенты с неконтролируемой БА. Следует отметить, что в подгруппе некурящих пациентов без ожирения контролируемая БА регистрировалась значимо чаще, чем в подгруппах курящих и экс-курильщиков. Хорошо известно, что курение оказывает значимое влияние на течение астмы, являясь модифицируемым фактором риска для контроля симптомов и обострения [20], поэтому особенно важно учитывать эти модифицируемые признаки при сочетании с ожирением. Наши результаты показали что, несмотря на то что по результатам оценки значимости коэффициентов регрессионного уравнения максимальное значение в отсутствии контроля БА имеют ожирение и уровень ФА, курение также вносит определенный вклад в многофакторную модель уровня контроля БА.

В нашем исследовании не было выявлено влияния пола на контроль БА. Данные литературных источников по этому вопросу противоречивы: так, например, в исследовании G. Ciprandi и соавт. [21] различий в оценке контроля и степени тяжести астмы между мужчинами и женщинами не было, а различия в функции легких не имели клинического значения. В то же время в исследовании G.C. Forte и соавт. доля пациентов с неконтролируемой астмой была выше среди женщин, чем среди мужчин [22]. В GINA¹² нет данных о зависимости контроля заболевания от пола у взрослых, но отмечено, что среди детей лучший контроль отмечается у девочек.

Исходя из полученной модели для достижения оптимального контроля БА необходим персонифицированный подход с побуждением к увеличению ФА, снижению массы тела и отказу от курения, при этом значительная часть пациентов потенциально готова к изменениям. Осуществление такого подхода возможно реализовать в рамках Школ для пациентов с БА, где помимо освещения техники ингаляций, оценки уровень комплаентности, анализа терапии сопутствующих заболеваний целесообразно включать оценку и коррекцию персонифицированных признаков.

Исследование выполнено в условиях реальной клинической практики, что позволяет применять его результаты к аналогичным группам пациентов. К ограничениям исследования следует отнести небольшую выборку пациентов и дизайн исследования. В дальнейших проспективных исследованиях целесообразно изучить влияние увеличения ФА на снижение веса и контроль БА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для достижения оптимального контроля БА необходим персонифицированный подход с выделением клинически значимых, поддающихся лечению индивидуальных внелегочных признаков, к которым относятся ожирение, низкая ФА, курение. Значительная часть пациентов имеет достаточно высокую мотивацию к увеличению ФА, что необходимо учитывать в формировании индивидуальных лечебных программ у пациентов с БА и ожирением.