Наследственная предрасположенность к злокачественным опухолям почки: опухолевые синдромы, мультисистемные заболевания и нефропатии

На рак почки (РП) приходится приблизительно 2–4% всех злокачественных новообразований человека [1]. Наличие близких родственников, страдающих РП, двукратно повышает риск заболевания. В целом, согласно близнецовым исследованиям, до 38% риска развития РП так или иначе связано с наследственной предрасположенностью [2].

На долю девяти основных высокопенетрантных моногенных разновидностей РП приходится порядка 5–8% всех случаев этого заболевания [3].

Вместе с тем результаты генотипирования больших когорт пациентов с использованием методов NGS (next generation sequencing, секвенирования нового поколения) показывают, что потенциально значимые наследственные мутации выявляются чаще – в 10–16% случаев РП [4][5].

Риск развития РП также повышается при наследственных нефропатиях и некоторых мультисистемных заболеваниях. Также можно констатировать, что на данный момент значительную долю наследственно обусловленного риска данного заболевания не удается связать с конкретными генетическими локусами.

Как наследственный, так и спорадический РП включает множество отличающихся по морфологии и прогнозу разновидностей. Так, даже самый частый вариант новообразований почки – почечноклеточный рак – демонстрирует большое разнообразие нозологических категорий. Около 70% случаев приходится на светлоклеточный РП, приблизительно 20% – на папиллярный рак, 5% – на хромофобный рак; оставшиеся 5% представлены редкими опухолями различной природы (медуллярный рак, опухоли собирательных трубочек (опухоли протоков Беллини), опухоли, ассоциированные с кистозным перерождением почек у больных, находящихся на гемодиализе, и другие) [6].

Молекулярно-генетический анализ, проведенный консорциумом The Cancer Genome Atlas (Атлас ракового генома) и другими исследователями, позволил дифференцировать дополнительные варианты гистологически не различимых новообразований. Например, папиллярный РП можно подразделить на четыре молекулярных подтипа, из которых два отличаются благоприятным прогнозом, еще один – промежуточным по агрессивности течением и особенностями ремоделирования хроматина, а последний ассоциирован с наследственными и соматическими мутациями гена FH (fumarate hydratase, фумарат гидратазы), метиляторным фенотипом и очень агрессивным течением [7].

В 2022 году была разработана новая, учитывающая молекулярные особенности, классификация опухолей почки, насчитывающая более 50 их разновидностей. Согласно этой классификации около 10 подтипов выделяется по молекулярным критериям – например, агрессивные новообразования почки со смешанным гистологическим строением, ассоциированные с транслокациями ALK (anaplastic lymphoma kinase, киназы анапластической лимфомы) [8]. Выявление наследственных разновидностей опухолей позволяет осуществлять профилактику, раннее выявление и персонализированное лечение наследственных неоплазм у носителей патогенных мутаций.

Кроме того, изучение опухолевых синдромов способствует разработке эффективных способов лечения, в том числе и спорадических опухолей. К примеру, благодаря ранним работам по изучению последствий инактивации опухолевого супрессора VHL (von Hippel-Lindau) при болезни фон Гиппеля – Линдау (БГЛ), удалось установить перспективность применения антиангиогенных препаратов при РП, сформировать подход к хирургическому лечению выявляемых при инструментальном обследовании почек очагов, требующих дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного процесса; аналогичные наблюдения в случае иных синдромов позволили обосновать назначение ингибиторов тирозинкиназного рецептора, протоонкогена met (met protooncogene, receptor tyrosine kinase, MET) и мишени к рапамицину млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR) некоторым категориям пациентов. В настоящее время идут успешные клинические испытания более специфичных препаратов против VHL-ассоциированных опухолей, например селективного ингибитора HIF2a (hypoxia-inducible factor-2alpha, индуцируемого гипоксией фактора-2альфа) – препарата бельзутифан [9][10].

К показаниям для направления больных РП на молекулярно-генетическую диагностику относятся:

• возраст моложе 46 лет (10% от всех случаев);
• присутствие некоторых специфических разновидностей РП (например, гибридные онкоцитомы, папиллярный РП 2-го типа);
• первично-множественный, билатеральный РП;
• наличие выраженного семейного анамнеза;
• наличие характерных внепочечных проявлений моногенных опухолевых синдромов, включающих РП в качестве одного из центральных проявлений, у самих пробандов или их родственников [11].

Данный обзор призван привлечь внимание к: значительным различиям в клиническом течении злокачественных новообразований почки, возникающих в контексте разных наследственных синдромов; профилактическим и терапевтическим возможностям, открывающимся в случае установления молекулярного диагноза конкретной нозологической категории; клинико-морфологическим признакам, зачастую позволяющим заподозрить тот или иной синдром еще до проведения генотипирования.

Обзор не носит систематического характера, однако нами было проанализировано большое число релевантных англоязычных публикаций, индексируемых Medline. Поиск в Pubmed проводился по следующему перечню ключевых терминов и их сочетаний: «von Hippel-Lindau disease», «VHL», «MET papillary renal cell cancer», «FH papillary renal cell cancer», «SDHB renal cell cancer», «Birt-Hogg-Dube syndrome», «FLCN», «tuberous sclerosis», «tuberous sclerosis renal cell cancer», «Cowden syndrome», «Cowden syndrome renal cell cancer», «BAP1 renal cell cancer» «MITF renal cell cancer», «NGS germline mutation renal cell cancer», «ESRD renal cell cancer», «NGS renal cell cancer». «CKD renal cell cancer», «(urolithiasis or kidney stone disease) and renal cell cancer», «medullary renal cell cancer» среди публикаций 2000–2022 годов.

ОСНОВНЫЕ РАЗНОВИДНОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА ПОЧКИ

Болезнь фон Гиппеля – Линдау

Наиболее известная, классическая разновидность наследственного РП развивается в контексте БГЛ, ассоциированной с инактивирующими мутациями в гене VHL [12]. БГЛ встречается в популяции с частотой около 1:36 000–1:46 900, а в структуре РП занимает до 1,5%. Это аутосомно-доминантный синдром с очень высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью; в 3–21% случаев мутация возникает de novo [13].

К характерным чертам данного заболевания относятся светлоклеточный рак и кисты почки; гемангиобластомы сетчатки, спинного мозга и головного мозга (чаще мозжечка); феохромоцитомы и параганглиомы (часто гормонально активные); нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (обычно индолентные и гормонально неактивные) и ее кисты; редчайшие опухоли эндолимфатического мешка; цистаденомы придатка яичка или широкой связки матки [14][15]. Феохромоцитомы могут возникать у детей самого раннего возраста, начиная с младшего школьного возраста возможно развитие гемангиобластом сетчатки, а у подростков – гемангиобластом центральной нервной системы, опухолей поджелудочной железы и почек. Риск РП достигает 70% к 60 годам, средний возраст манифестации опухоли составляет 37 лет [15].

Разные типы мутаций VHL ассоциированы с разным спектром фенотипических проявлений БГЛ (табл.) [16].

Как правило, транкирующие мутации, приводящие к укорочению белка VHL (нонсенс-мутации, инсерции/делеции, влекущие сдвиг рамки считывания), а также миссенс-варианты, полностью подавляющие его активность, ассоциированы с первым типом БГЛ. В зависимости от локализации и типа замены прочие патогенные миссенс-варианты по-разному модулируют активность VHL и могут быть ассоциированы с различными вариантами БГЛ второго типа [16–18].

Клиническое значение редких миссенс-повреждений VHL зачастую неясно, и их роль может быть уточнена посредством оценки статуса VHL в почечных повреждениях: почти всегда в рамках БГЛ в РП возникает феномен потери гетерозиготности. Напротив, в опухолевом компоненте гемангиобластом потеря гетерозиготности необязательна и нередко в опухоли выявляют повреждение лишь одного аллеля VHL [19]. Еще один тип мутаций – протяженные делеции VHL, в том числе вовлекающие соседний ген BRK1 – обладают несколько сниженной пенетрантностью в отношении и феохромоцитом, и РП (такой вариант течения заболевания выделяют как «БГЛ 1В типа») [20].

Стоит упомянуть, что некоторые патогенные генетические варианты VHL вообще не связаны с БГЛ, а вызывают аутосомно-рецессивную разновидность врожденной полицитемии и, возможно, легочной гипертензии [21]: впервые данное заболевание было обнаружено в нашей стране в Чувашии – среди местных жителей крайне распространена founder-мутация p.Arg200Trp в гене VHL [22].

Продолжительность жизни больных БГЛ снижена даже при условии тщательного скрининга и, согласно недавнему крупному датскому исследованию, составляет в среднем 67 лет у мужчин и 60 лет у женщин. Основными причинами ранней смерти являются гемангиобластомы центральной нервной системы и РП [23].

Смертность, связанная с РП, является в большей степени предотвратимой: если для гемангиобластом в контексте БГЛ часто отмечается неуклонное ускорение или скачкообразная смена динамики роста, в подавляющем большинстве случаев фокусы РП увеличиваются в размере линейно [24]. Недавно было установлено, что, достигнув порога детекции методом УЗИ, эти неопластические очаги растут со скоростью порядка 0,37 см/год; у молодых пациентов скорость роста выше (0,52 см/год), а у пожилых больных – замедляется до 0,32 см/год [25].

Так как в одной почке при БГЛ может насчитываться более 600 мелких опухолевых очагов, изначально многие онкоурологи придерживались агрессивной тактики, заключавшейся в раннем проведении односторонней или билатеральной нефрэктомии, обрекающей пациентов на пожизненную заместительную терапию. Однако еще в конце 90-х годов XX века было показано, что даже крупные VHL-ассоциированные опухоли почки редко дают отдаленные метастазы и практически никогда не метастазируют до достижения порога в 3 см в наибольшем диаметре [26]. Это дало возможность реализовывать современную концепцию активного наблюдения малых очагов и осуществления щадящего, сохраняющего функцию почки оперативного вмешательства, вплоть до достижения порогового размера или резкого ускорения роста новообразования [26][27].

Основная физиологическая роль VHL состоит в формировании белкового комплекса с участием белков элонгинов B и C, а также молекул куллина 2 и RBX1 (ring-box 1) – этот комплекс распознает и вызывает деградацию HIF1α и HIF2α, если они были предварительно гидроксилированы пролилгидроксилазами (prolyl hydroxylase, PHD) семейства PHD (1 гомолог Egl 9, Egl nine homolog 1, EGLN). Активность белков PHD1-3 в отношении HIF1/2α критически зависит от наличия в клетке достаточного уровня кислорода, а также 2-оксиглутарата и железа. Как при гипоксии, так и при биаллельных дефектах VHL («псевдогипоксия»), HIF1- и 2α перестают утилизироваться клеткой и вызывают транскрипцию сотен белков, в том числе VEGF (vascular endothelial growth factor, васкулоэндотелиальный фактор роста) и PDGF (platelet-derived growth factor, фактор роста тромбоцитов) [28][29]. Именно поэтому типичные светлоклеточные почечноклеточные карциномы, ассоциированные с наследственными и соматическими дефектами VHL, демонстрируют очень высокую степень васкуляризации и хорошо реагируют на антиангиогенные тирозинкиназные ингибиторы [6][30].

Считается, что ведущая роль в повышении пролиферативного потенциала при дефектах VHL принадлежит HIF2α; эта молекула играет важную роль и при других разновидностях наследственного РП. Недавно удалось создать специфичный и эффективный фармакологический ингибитор HIF2α, белзутифан. При БГЛ для РП длительный контроль заболевания был достигнут при применении белзутифана в 97% случаев, а объективный ответ наблюдался в 49% случаев; длительный ответ также наблюдался в 30% случаев гемангиобластом центральной нервной системы [10]. На основании этих результатов препарат был одобрен U.S. Food and Drug Administration (FDA) для лечения РП, гемангиобластом и опухолей поджелудочной железы в рамках БГЛ [31]. Кроме того, применение белзутифана в контексте не связанного с БГЛ распространенного светлоклеточного РП среди пациентов, прошедших в среднем 3 линии терапии, позволило достичь контроля заболевания в 80% случаев и объективного ответа в 25% случаев, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,5 месяца [9].

Наследственный папиллярный рак почки: MET и FH

Традиционно папиллярный РП подразделяется на два гистологических типа, из которых тип 1 ассоциирован с индолентным течением, а тип 2, напротив, отличается высокой агрессивностью.

Наследственные активирующие гетерозиготные мутации в киназном домене онкогена MET ассоциированы с мультифокальным билатеральным папиллярным РП 1-го типа [32][33]. MET – тирозинкиназный рецептор HGF/SF (hepatocyte growth factor/scatter factor, фактора роста гепатоцитов / «рассеивающий» фактор), его активация сопровождается запуском сигнальных каскадов гомолога вирусного онкогена тимомы мышей v-akt (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog, AKT) / каталитической а-субъединицы фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата-3-киназы (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA)/mTOR, митоген-активируемых протеинкиназ (mitogen-activated protein kinase, MAPK), киназы фокальной адгезии (focal adhesion kinase, FAK). Хотя существуют клинические описания внепочечных неоплазм у носителей мутаций в гене MET, убедительных данных о наличии внепочечных проявлений этого синдрома не имеется [34]. К пожилому возрасту пенетрантность, по имеющимся данным, приближается к 100%. Активирующие мутации MET обычно представляют собой миссенс-замены, и поэтому верификация клинической значимости отдельных вариантов может быть затруднительной [35].

К характерным признакам MET-ассоциированных РП относятся мультифокальность, гиповаскуляризация (в отличие от прочих опухолей почки) и своеобразная гистопатологическая картина, чаще всего это бифазный сквамоидный альвеолярный вариант папиллярного рака 1-го типа [36][37]. Интересно, что соматические дефекты MET лежат в основе идентичных по морфологии единичных очагов РП – такая клиническая ситуация встречается несколько чаще MET-ассоциированного наследственного синдрома [7]. Для обусловленного мутациями MET наследственного РП свойственен медленный рост (0,15 см/год) и позднее метастазирование, поэтому в отношении оптимального времени хирургического вмешательства применимы те же рекомендации, что и в случае БГЛ [25]. Антиангиогенная терапия в случае MET-ассоциированного рака малоэффективна. Ранние клинические испытания продемонстрировали эффективность ингибитора MET саволитиниба для лечения распространенного папиллярного рака, ассоциированного с гиперактивацией MET [38].

Совершенно иное клиническое поведение характерно для опухолей почки в контексте семейного множественного лейомиоматоза и РП, ассоциированного с гетерозиготными наследственными мутациями гена FH [39]. Канцерогенез при этом молекулярном дефекте связан с переводом циклического характера взаимопревращений трехкарбоновых кислот (цикла Кребса) в линейный, накоплением онкометаболита фумарата и целым рядом метаболических изменений: переходом клетки к аэробному гликолизу, интенсивным глутаминолизом, деградацией митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), накоплением повреждающих ДНК активных форм кислорода, снижением уровня свободного железа в цитоплазме, массированным сукцинилированием множества белков клетки. Эти изменения вызывают подавление активности гидроксилирующих HIF белков PHD (EGLN) и опухолевого супрессора AMPK (протеинкиназа, активируемая аденозинмонофосфатом, adenosine-monophosphate-activated protein kinase), активацию онкогена mTOR, нарушение ответа клетки на повреждения ДНК, в том числе репарации двухцепочечных разрывов ДНК, глобальное изменение метилирования генома [40][41]. Распространенность данного синдрома, возможно, недооценивается [42][43].

Морфология FH-ассоциированных опухолей почки разнообразна, наиболее часто они представлены специфической разновидностью папиллярного РП 2-го типа, иногда – опухолями собирательных трубочек или иными редкими гистологическими вариантами со специфической иммуногистохимической картиной (отсутствием экспрессии FH и признаками пан-сукцинилирования цистеиновых групп белков) [44]. Опухолевые проявления при наследственных мутациях FH возникают рано – к 30 годам до трети пациенток подвергаются миомэктомии или гистерэктомии по поводу лейомиоматоза матки, а средний возраст развития РП составляет 40–47 лет; в то же время известны случаи возникновения FH-ассоциированного РП уже у подростков [45–47].

В целом риск РП при этом синдроме составляет 15–20%, а возникающие опухоли (обычно единичные, монолатеральные) имеют агрессивный характер течения и быстро метастазируют. Выжидательная тактика в данном случае не оправдана: при обнаружении новых очагов в ходе ежегодно проводимых магнитно-резонансной и компьютерной томографий лечение должно проводиться незамедлительно, на момент диагноза часто уже имеются отдаленные метастазы. В отличие от большинства разновидностей РП, эти быстрорастущие, метаболически активные новообразования и их метастазы хорошо заметны на позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) [48]. Эффективного лекарственного лечения FH-ассоциированного РП до сих пор не существует. Папиллярный РП 2-го типа, в том числе, FH-ассоциированный, сравнительно резистентен к антиангиогенной терапии [49]. Обнадеживающие результаты демонстрирует сочетание ингибиторов mTOR и VEGF [50], а также комбинация ингибиторов VEGF и EGFR (epidermal growth factor) [51][52]. Многочисленные попытки использовать метаболические особенности FH-ассоциированных РП для создания таргетных подходов к терапии (ингибирование гликолиза, глутаминолиза, PARP (poly (adenosine diphosphate ribose) polymerase 1 и т.д.) пока не увенчались успехом или находятся в доклинической стадии изучения [52][53]. В литературе имеются примеры выраженного ответа FH-ассоциированных опухолей на иммунотерапию [44][54–57]. Такие опухоли имеют невысокую мутационную нагрузку, однако обильно инфильтрированы CD8⁺ (differentiation cluster 8) лимфоцитами и демонстрируют высокую экспрессию PD-L1 (programmed death ligand 1) [44]. Впрочем, есть и противоречащие этим результатам клинические [58] и морфологические [59] исследования.

SDHx-ассоциированный рак почки

Еще более редкими являются опухоли почки, связанные с гетерозиготными наследственными дефектами другого фермента цикла Кребса, сукцинатдегидрогеназы. Мутации могут локализоваться в генах различных субъединиц этого фермента SDHA/B/C/D/AF2, (succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A, B, C, D, AF2), “SDHx”, однако в подавляющем большинстве случаев РП ассоциирован с наследственными повреждениями SDHB [60, 61].

Основным проявлением состояний, связанных с наследственными мутациями сукцинатдегидрогеназы, являются феохромоцитомы и параганглиомы, а также гастроинтестинальные стромальные опухоли. РП возникает лишь приблизительно у 5% носителей патогенных мутаций, однако средний возраст пациентов на момент диагноза очень молодой, от 32 до 39 лет [61][62].

SDHx-ассоциированные опухоли во многом схожи с FH-ассоциированными новообразованиями: для них также характерны нарушение метилирования ДНК; высокий уровень сукцината, подавляющего PHD, нарушающего утилизацию HIF и вызывающего псевдогипоксию; нарушение гомологичной рекомбинации ДНК и присутствие хромосомных перестроек. Вместе с тем мутационная нагрузка и уровень нарушений копийности генов в этих новообразованиях намного ниже [52][63].

SDHx-ассоциированные РП имеют очень своеобразную морфологию, они отчасти схожи с онкоцитомами [64]. Хотя клинический опыт в отношении этих редких опухолей скуден, по-видимому, они отличаются относительно агрессивным течением и ранним метастазированием, особенно если опухоль разнородна по гистологическому строению и имеет участки некроза [61][65]. В ходе радиологического обследования бессимптомных носителей в отношении феохромоцитомы/параганглиомы рекомендуют оценивать также наличие очагов в почках [66]. Рассматриваются различные подходы к лекарственному лечению данных новообразований, однако редкость подобных опухолей препятствует проведению клинических исследований [52].

Синдром Бёрта – Хога – Дьюба

Аутосомно-доминантный синдром Бёрта – Хога – Дьюба (БХД, Birt-Hogg-Dube syndrome) связан с наследственными дефектами гена FLCN (folliculin, фолликулина) и проявляется эпизодами спонтанного пневмоторакса в результате разрыва мелких кист легких, различными опухолями кожи (фиброфолликуломы, акрохордоны, ангиофибромы, коллагеномы и т.д.), множественными кистами и РП [67].

Экспрессивность этих проявлений сильно варьирует [68]. Приблизительно у четверти больных выявляют мутацию c.1285delC, приходящуюся на «горячую точку» мутагенеза, однако в некоторых популяциях (датчане, японцы, шведы) преобладают этноспецифичные фаундер-варианты [69][70]. БХД встречается с частотой примерно 1:500 000, при этом в некоторых этнических группах частота этого редкого синдрома существенно повышена; так, в Швеции распространенность фаундер-варианта c.779+1G>T в гене FLCN достигает 1:3265 [70][71].

Функция FLCN изучена не в полной мере. Его инактивация приводит к повышению активности онкогена mTOR, EGFR- MAPK, псевдогипоксии, нарушению регуляции процессов цилиогенеза, аутофагии и некоторых других [72][73].

Риск развития РП в рамках БХД составляет порядка 15–30%, средний возраст пациентов – 49 лет; обычно наблюдаются хромофобный РП или гибридные новообразования с чертами хромофобного РП и онкоцитомы, реже – светлоклеточный РП; эти опухоли отличаются своеобразным набором хромосомных аномалий [74–76].

FLCN-ассоциированный РП отличается обычно крайне медленным ростом (0,11 см/год) и индолентным течением, что допускает применение стандартной выжидательной тактики и органосохраняющих операций [25]. На данный момент специфических вариантов лекарственного лечения метастатического FLCN-ассоциированного РП не существует. Данные об эффективности ингибиторов mTOR для лечения проявлений БХД немногочисленны и неоднозначны, клиническое испытание с участием больных РП (NCT02504892) не удалось провести в связи с медленным набором пациентов [77–79].

Наследственные дефекты каскада PI3K/AKT/mTOR: туберозный склероз и синдром Коуден

Туберозный склероз (ТС) – аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание с большим разнообразием опухолевых проявлений. Наиболее часто встречаются специфические поражения головного мозга: туберы, субэпендимальные узлы, гигантоклеточная астроцитома, кожи: ангиофибромы, околоногтевые фибромы, специфические дисколорации, легких: лимфангиолейомиоматоз, сердца: спонтанно регрессирующие рабдомиомы, почек [80].

Заболевание связано с мутациями в генах TSC1 и TSC2 (tuberous sclerosis complex 1 и 2, комплекса туберозного склероза), продукты которых инактивируют киназу mTOR.

Встречается ТС с относительно высокой частотой (1:6760–1:13 520 среди новорожденных), в большинстве случаев мутация возникает de novo [81]. Поражения почек находятся на втором месте в структуре смертности больных ТС [82]. Наиболее частым почечным проявлением ТС является ангиомиолипоматоз (у 78% пациентов к 40 годам), реже встречаются почечные кисты, злокачественные эпителиоидные ангиомиолипомы, а также почечноклеточный рак [80]. Хотя ангиомиолипомы в подавляющем большинстве случаев доброкачественны, при ТС эти множественные билатеральные повреждения, увеличиваясь в числе и размере, могут полностью заместить почечную паренхиму, приведя к терминальной стадии почечной недостаточности. Кроме того, они могут быть причиной жизнеугрожающих кровотечений, а также маскировать быстро растущие (>0,5 см/год) очаги РП и эпителиоидных ангиомиолипом, поэтому необходимо следить за динамикой роста почечных новообразований [83][84].

Хирургическое лечение ангиомиолипом почки при ТС в большинстве клинических ситуаций нежелательно. Крупные и/или многочисленные новообразования – показание для назначения ингибиторов mTOR: в 97% случаев эверолимус в низких дозах сдерживал рост этих опухолей, а в 85% случаев удалось добиться длительного контроля болезни [85]. Хотя почечноклеточный рак встречается лишь приблизительно у 1–4% больных ТС, TSC-ассоциированные РП обнаруживаются в необычно молодом возрасте (средний возраст – 30 лет) [86, 87]. Эти опухоли гистологически неоднородны, однако чаще всего встречается папиллярный РП с потерей экспрессии SDHB (морфологически не похожий на РП, ассоциированный с наследственными мутациями SDHx), а также гибридные онкоцитомы / хромофобный РП, напоминающие РП, возникающий в контексте БХД [86].

Гетерозиготные мутации гена PTEN (phosphatase and tensin homolog, гомолога фосфатазы и тензина), подавляющего активность сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR, приводят к развитию чрезвычайно редкого синдрома, наблюдающегося с частотой примерно около 1:250 000 и демонстрирующего еще большее разнообразие проявлений. В медицинской литературе это заболевание чаще называют синдромом Коуден (другие названия – синдром Баннаян – Райли – Рувалькаба, PTEN-ассоциированный гамартоматозный опухолевый синдром) [88]. Синдромом Коуден сопряжен с повышенным риском рака молочной железы (85% в течение жизни), щитовидной железы (35%), РП (34%), эндометрия (28%), а также меланомы, полипоза и рака толстой кишки [89]. Кроме того, у больных часто наблюдаются макроцефалия, нейропсихиатрические расстройства, множественные доброкачественные опухоли кожи [90].

Средний возраст возникновения РП составляет около 45 лет (наиболее ранний случай – в 11 лет), наиболее часто встречаются различные разновидности папиллярного РП, а также хромофобный РП. PTEN-ассоциированный РП, по-видимому, не слишком агрессивен: даже очень крупные опухоли (10 см) могут не сопровождаться метастазированием [91][92]. Можно также отметить, что по меньшей мере некоторые PTEN-ассоциированные новообразования хорошо отвечают на ингибиторы mTOR [93].

«Новые» гены наследственного рака почки: BAP1, MITF

В 2011–2013 гг. был открыт и охарактеризован новый наследственный опухолевый синдром, связанный с инактивацией опухолевого супрессора BAP1 (белок 1, ассоциированный с BRCA1, BRCA1 associated protein 1) и приводящий к повышенному риску увеальной меланомы, меланомы кожи, базалиомы, мезотелиомы плевры, РП и, вероятно, ряда иных новообразований [94–96]. Распространенность синдрома пока неизвестна, однако установлено, что онкологический риск при данном заболевании реализуется в среднем возрасте. Большинство случаев BAP1-синдрома семейные, и некоторые «раковые семьи» (cancer families) характеризуются наследованием патогенных мутаций на протяжении столетий [97].

Функции BAP1 разнообразны: они связаны с регуляцией транскрипции, ответом на повреждение ДНК, гомологичной рекомбинацией, апоптозом и поддержанием митохондриального метаболизма [98]. У 5–10% носителей мутаций в гене BAP1 в среднем к 50 годам развивается мультифокальный билатеральный светлоклеточный РП, часто на фоне множественных кистозных поражений почек, отличающийся относительно ранним метастазированием и быстрым ростом (0,6 см/год) [25][99].

Оптимальная тактика у носителей мутаций BAP1 при обнаружении маленького очага в почке пока не определена [100]. Предложен ряд потенциально эффективных подходов к терапии BAP1-ассоциированных опухолевых поражений, в том числе при помощи ингибиторов PARP [98][101]. Поиск специфического лечения BAP1-ассоциированных опухолей актуален, в том числе и для спорадического РП: соматические мутации BAP1 обнаруживаются в 5–10% спорадических светлоклеточных и папиллярных карцином почки и ассоциированы с плохим прогнозом [102].

Другая наследственная причина сочетания РП и меланомы – активирующая миссенс-замена p.Glu318Lys (p.E318K) в онкогенном факторе транскрипции MITF (транскрипционный фактор, индуцирующий меланоциты, melanocyte inducing transcription factor) [103]. MITF гомологичен генам TFE3 и TFEB (транскрипционные факторы 3 и В, связывающиеся с энхансером константного участка мю тяжелой цепи иммуноглобулина, transcription factor binding to immunoglobulin heavy constant mu enhancer 3 и B). Транслокации TFE3 и TFEB являются центральным драйверным событием канцерогенеза при особом подтипе агрессивного спорадического РП [6]. Замена p.Glu318Lys связана с повышением транскрипционной активности, в том числе активацией экспрессии гена HIF1α. Риск РП у носителей мутации повышается приблизительно в 5 раз, но эта оценка может быть неточной вследствие большой редкости данного состояния [104][105].

Наследственный рак почки и таргетное секвенирование

В последнее время появился целый ряд работ, обобщающих исследования различных групп пациентов с РП (последовательные случаи, распространенный РП, РП у молодых пациентов, РП среди пациентов из ранее неисследованных популяций и т.д.), выполняемые при помощи таргетного секвенирования [4, 5, 105–108]. Согласно этим данным, присутствие мутаций в классических генах РП ассоциировалось с мультифокальными/билатеральными опухолями, наличием характерного семейного анамнеза и несветлоклеточным гистологическим типом; единичная светлоклеточная карцинома почки даже у молодых пациентов, напротив, редко оказывалась обусловлена мутацией в известных генах РП.

У пациентов с агрессивными опухолями почки наиболее часто обнаруживались повреждения генов FH, BAP1 и, SDHx [4][106][108]. Интересной находкой стало выявление повышенного риска РП (примерно двукратное) у носителей патогенных вариантов в гене CHEK2 (киназа 2 контрольной точки, checkpoint kinase 2), связанного с раком молочной железы и щитовидной железы [4][108]. Имеются также сведения о том, что повышенный риск РП может быть связан с моноаллельными дефектами генов ATM (серин/треониновая киназа, мутированная при атаксии-телеангиэктазии, ataxia telangiectasia mutated serine/threonine kinase) и BRIP1 (BRCA1 interacting helicase 1) [4][105][108][109]. Приблизительно у 1,5% пациентов с РП обнаруживаются мутации в генах BRCA1/2 (рак молочной железы 1 и 2, breast cancer 1 и 2), причем примерно в половине (0,6%) таких случаев находят феномен «потери гетерозиготности», ассоциированный с дефектом репарации двухцепочечных разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации [110]. Эта находка имеет важное практическое значение: такие новообразования могут быть чувствительны к специфической терапии (препаратами платины, митомицином С, ингибиторами PARP) [111].

В настоящее время продолжается поиск новых причин РП в контексте проявлений синдромов, традиционно считающихся «непочечными». Так, в недавнем масштабном анализе данных, полученных в ходе рутинного таргетного секвенирования материала от онкологических пациентов (n = 214 020) в различных медицинских центрах США и Великобритании, была показана выраженная связь биаллельных мутаций в гене MUTYH (гомолог ДНК гликозилазы mutY, mutY DNA glycosylase homolog) с РП (отношение шансов 32,28 [ 95% доверительный интервал 6,40–162,73]) [112]. Инактивация этого гена в первую очередь ассоциирована с полипозом и раком толстой кишки, в меньшей степени – с раком яичника и мочевого пузыря; для MUTYH-ассоциированных опухолей характерна гипермутабельность и, как следствие, повышенная чувствительность к иммунотерапии [113].

«Скрытый» наследственный компонент РП: неизвестные синдромы, частые низкопенетрантные варианты, неонкологические нефропатии

Бóльшая часть наследуемости РП остается необъясненной. Существует ряд «генов-кандидатов» предрасположенности к РП. Несмотря на бóльшую (элонгин С, PBRM1 (полибромо 1, polybromo 1)) или меньшую (CDKN2B (ингибитор циклин-зависимой киназы 2В, cyclin dependent kinase inhibitor 2B)) убедительность свидетельств в пользу клинического значения подобных локусов, на данный момент критическая масса данных, позволяющих подтвердить или опровергнуть их роль, не получена [114–116]. Небольшая доля «скрытой» наследуемости РП, вероятно, приходится на неизвестные моногенные синдромы. Некоторую долю наследуемости можно объяснить сочетанием у пробанда частых низкопенетрантных аллелей, выявляемых методиками GWAS (полногеномный анализ ассоциаций, genome-wide association studies) [117]. Индивидуальная оценка статуса таких аллелей клинически бессмысленна, однако оценка всей их совокупности может выявить лиц с заметным повышением риска [118].

Кроме того, можно отметить недооцененную роль нефропатий, включая наследуемые, которые косвенно повышают риск развития РП (подобно тому, как наследственный хронический панкреатит повышает риск рака поджелудочной железы). Например, существует особый подтип РП, возникающий у находящихся на диализе пациентов на фоне кистозного перерождения ткани почки. Риск РП при терминальной стадии хронической болезни почек приблизительно вдвое выше популяционного. Существенно, что чем младше пациент и дольше стаж диализа, тем выше риск онкологического заболевания [119]. Кроме того, у диализных пациентов часто встречаются необычные опухоли с сочетанием морфологических черт светлоклеточного и папиллярного рака [119]. Сама по себе хроническая болезнь почек, даже не дошедшая до терминальной стадии, также ассоциирована с РП, причем наиболее часто в таких случаях выявляют папиллярный рак [120][121]. Между тем ассоциированные с развитием РП хронические заболевания почек у молодых больных часто обусловлены наследственными причинами [122][123]. Аналогично приблизительно 1,5-кратное повышение риска РП связано с наличием мочекаменной болезни, в том числе ее наследуемых разновидностей, характерных для молодых пациентов с длительным стажем мочекаменной болезни [124]. Подобные опухоли также чаще демонстрируют папиллярную морфологию.

Можно отметить, что такая морфологическая разновидность РП, как медуллярный рак, встречается только у носителей гетерозиготного патогенного варианта гена HbS – аллеля гемоглобина В, ассоциированного с серповидноклеточной анемией [125]. Возможно, ассоциацию иных редких гистологических вариантов РП с наследственными причинами еще предстоит выявить.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день известно девять разновидностей наследственного РП, которые вызываются мутациями в генах VHL, MET, FH, SDHA/B/C/D, FLCN, TSC1/2, PTEN, BAP1, MITF. Кроме того, к развитию РП могут быть причастны гены репарации двуцепочечных разрывов ДНК. Выявление патогенных вариантов позволяет организовать медицинское наблюдение за носителями патогенных аллелей. Для разных форм наследственного РП применяется различная хирургическая тактика: выжидательная для носителей мутаций в генах VHL, MET, FLCN, PTEN, и, возможно, BAP1; интервенционная при наличии патогенных вариантов в генах FH и SDHх. Для некоторых наследственных форм РП разработана эффективная лекарственная терапия; в частности, в лечении отдельных разновидностей РП используются белзутифан, ингибиторы MET, ингибиторы mTOR. Ряд подобных наблюдений удается транслировать в практику лечения спорадических злокачественных новообразований почек, являющихся биологическими «фенокопиями» наследственно обусловленного РП. Исследования в области генетики РП далеки от завершения и являются важнейшей отраслью молекулярной онкоурологии.