Preview

Войти

Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Сеченовский вестник

Расширенный поиск

Иммуноопосредованные тиреопатии и выживаемость пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: многоцентровое проспективное когортное исследование

https://doi.org/10.47093/2218-7332.2026.17.1.1365

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Цель. Оценить ассоциацию между развитием иммуноопосредованной тиреопатии (ИТ) и показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Материалы и методы. В многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование включены 235 пациентов (156 мужчин, средний возраст около 60 лет) с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными новообразованиями различной локализации, впервые начинавших терапию ингибиторами рецептора программируемой клеточной гибели 1 и его лиганда (programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1). Функцию щитовидной железы оценивали исходно и далее каждые 4 недели; ИТ диагностировали по стандартизированным биохимическим и ультразвуковым критериям. Степень тяжести нежелательных явлений определяли по шкале общих терминологических критериев оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Показатели выживаемости анализировали методом Каплана–Мейера с использованием лог-рангового теста и однофакторных моделей Кокса с расчетом отношения рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ).

Результаты. ИТ развилась у 52 пациентов (22,1%); во всех случаях отмечен деструктивный тиреоидит с транзиторной тиреотоксической фазой и последующим гипотиреозом 1–2-й степени по шкале CTCAE, не потребовавший отмены ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Медиана времени до манифестации ИТ составила 7,9 недели. Группы пациентов с ИТ и без ИТ были сопоставимы по полу, возрасту, стадии заболевания, предшествующему лечению и применяемым ингибиторам PD-1/PD-L1. Развитие ИТ ассоциировалось со значимым увеличением выживаемости без прогрессирования (медиана 126,2 против 40,0 недели; HR 0,37; 95% ДИ 0,25–0,55; p < 0,001) и общей выживаемости (211,6 против 147,0 недели; HR 0,43; 95% ДИ 0,25–0,73; p = 0,002).

Заключение. В проспективной многоцентровой когорте ИТ выявлялась примерно у пятой части пациентов, преимущественно в первые недели терапии, протекала в виде легких иммуноопосредованных нежелательных явлений и сопровождалась улучшением выживаемости. Эти данные позволяют рассматривать ИТ как потенциальный суррогатный маркер эффективности терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 и подчеркивают необходимость регулярного мониторинга функции щитовидной железы при иммунотерапии.

Список сокращений:

  • PD-1/PD-L1 – programmed cell death protein 1 / programmed death-ligand 1, рецептор программируемой клеточной гибели 1 и его лиганд
  • ДИ – доверительный интервал
  • ЗНО – злокачественные новообразования
  • ИКТИ – ингибиторы контрольных точек иммунного ответа
  • ИТ – иммуноопосредованная тиреопатия
  • НЯ – нежелательные явления
  • свТ3 – свободный трийодтиронин
  • свТ4 – свободный тироксин
  • ТТГ – тиреотропный гормон

Онкологические заболевания остаются одной из ключевых медико-социальных проблем современного здравоохранения, занимая высокие места в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) в 2022 году в мире зарегистрировано около 20 млн новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) и свыше 9,7 млн смертей от рака [1]. По оценкам экспертов, к 2050 году число первичных случаев может превысить 35 млн, что во многом связано с глобальным старением населения, изменениями образа жизни и воздействием канцерогенных факторов окружающей среды [2].

Существенный перелом в лекарственном лечении ЗНО обеспечило внедрение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ). В отличие от цитостатической и таргетной терапии, данные препараты не поражают опухолевую клетку напрямую, а восстанавливают способность иммунной системы распознавать и уничтожать ее. Применение моноклональных антител – ингибиторов рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) и его лиганда (programmed death-ligand 1, PD-L1) – продемонстрировало высокую эффективность при лечении различных ЗНО, включая локализованные и метастатические формы, и ассоциировано с увеличением продолжительности жизни пациентов [1][3–5].

В то же время, активируя иммунную систему, ИКТИ могут вызывать так называемые иммуноопосредованные нежелательные явления (НЯ) в различных органах и системах. Патология щитовидной железы является одним из наиболее распространенных НЯ, развивающихся на фоне противоопухолевой иммунотерапии [6]. Наиболее частой иммуноопосредованной тиреопатией (ИТ) является тиреоидит, протекающий с развитием тиреотоксической фазы и завершающийся формированием стойкого гипотиреоза, требующего длительной заместительной терапии [7–9]. Патогенез данного осложнения не полностью изучен, предполагаемые механизмы включают иммуноопосредованную деструкцию тироцитов, активацию аутоантител к щитовидной железе и перекрестную активность между опухолевыми антигенами и тиреоидной тканью [10][11].

Результаты, полученные в ряде недавних исследований, свидетельствуют о том, что развитие иммуноопосредованных НЯ, в том числе со стороны щитовидной железы, может быть связано с улучшением клинических исходов у пациентов, получающих терапию ИКТИ [12–14].

Цель исследования – оценить ассоциацию между развитием ИТ и показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с ЗНО различной локализации, получающих терапию ИКТИ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование. Осуществлялся сплошной набор пациентов, обратившихся для проведения плановой системной противоопухолевой терапии по поводу солидных ЗНО в ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Клиническую больницу АО «Группа компаний МЕДСИ», Университетскую клинику МНОИ ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В. Ломоносова» и многопрофильном медицинском центре «ВитаМед» в период с 07.10.2019 по 27.12.2024.

Расчет объема выборки

Объем выборки (n = 235) определен на этапе планирования исследования и выбран исходя из приемлемой точности оценки ожидаемой частоты ИТ порядка 20–25% по данным опубликованных работ по терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 (95% доверительная погрешность ≈ ±(5–6) п.п.) и достаточного числа событий для проверки связи с выживаемостью: при 91 событии исследование способно выявлять умеренный эффект (отношение рисков около 0,5) с мощностью 80% и двусторонним уровнем значимости 0,05.

Набор пациентов

Потоковая диаграмма включения пациентов представлена на рисунке 1. Для участия в исследовании оценены 258 пациентов.

РИС. 1. Потоковая диаграмма включения пациентов в исследование.

Примечание: ИКТИ – ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; ИТ – иммуноопосредованная тиреопатия; свТ3 – свободный трийодтиронин; свТ4 – свободный тироксин; ТТГ – тиреотропный гормон.

Критерии включения:

  • возраст старше 18 лет;
  • гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественной солидной опухоли, требующий назначения ИКТИ в соответствии с клиническими рекомендациями, актуальными на период исследования;
  • эутиреоз;
  • подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериям включения соответствовали 254 пациента.

Критерии невключения:

  • предшествующая терапия ИКТИ (n = 4);
  • нарушение функции щитовидной железы в анамнезе (n = 10);
  • снижение скорости клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м², рассчитанной по формуле CKD-EPI 2021 (n = 0);
  • цирроз печени класса B или C по шкале Чайлд–Пью (n = 0);
  • психические расстройства (n = 0);
  • терапия амиодароном (n = 0);
  • беременность/лактация (n = 0).

Критерии исключения:

  • отзыв информированного согласия / отказ от продолжения участия в исследовании (n = 0);
  • выбывание из наблюдения (n = 4);
  • отсутствие лабораторных данных, необходимых для анализа (n = 1).

Критерии невключения выявлены у 14 пациентов. Из окончательного анализа исключены 5 пациентов: по причине потери наблюдения – 4 пациента и 1 пациент из-за отсутствия лабораторных данных. В исследование включены 235 пациентов (156 мужчин и 79 женщин), впервые получавших терапию препаратами из группы ингибиторов PD-1/PD-L1.

Характеристика основного заболевания

Стадирование ЗНО проводилось в соответствии с 8-й редакцией системы TNM Американского объединенного комитета по раку (American Joint Commission on Cancer, AJCC), актуальной на период исследования [15].

Диагностика ИКТИ-ассоциированной тиреоидной дисфункции

Оценка уровня гормонов щитовидной железы проводилась исходно и в рамках обязательного скрининга осложнений каждые 4 недели после назначения терапии ИКТИ и внепланово – при появлении клинических симптомов нарушения функции щитовидной железы. Лабораторные исследования выполнялись централизованно в независимой лаборатории ООО «ИНВИТРО». Определение концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4) и свободного трийодтиронина (свТ3) проводилось методом иммунохемилюминесцентного анализа с использованием автоматического анализатора Alinity i (Abbott, США) и соответствующих реагентов производителя. Референсные значения составляли: ТТГ – 0,4–4,0 мкМЕ/мл, свТ4 – 9,0–19,05 пмоль/л, свТ3 – 3,0–5,6 пмоль/л.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы выполнялось централизованно на базе УКБ № 2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) на аппарате Voluson-I (General Electrics, США) линейным датчиком 12 МГц.

При повышении уровня ТТГ более 4 мкМЕ/мл в сочетании с нормальным или сниженным свТ4 диагностировался гипотиреоз.

Тиреоидит подтверждался снижением уровня ТТГ при повышенном или нормальном уровне свТ4, свТ3 для тиреотоксической фазы или повышением уровня ТТГ в сочетании со сниженным или нормальным уровнем свТ4, свТ3 для гипотиреоидной фазы заболевания1.

В соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network) деструктивный характер тиреотоксикоза предполагали при самостоятельном переходе транзиторного тиреотоксикоза в гипотиреоз при повторной оценке функции щитовидной железы [16]. Для исключения болезни Грейвса дополнительно учитывали отсутствие характерной клинической картины (включая орбитопатию), отсутствие усиленного внутритиреоидного кровотока по данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием и отсутствие повышения скорости кровотока в нижней щитовидной артерии более 40 см/с.

Оценка исходов

Выживаемость без прогрессирования оценивали как интервал от начала лечения ИКТИ до прогрессирования ЗНО в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение) [17] или смерти пациента, в зависимости от того, что наступало раньше. Общую выживаемость оценивали как интервал от начала лечения ИКТИ до смерти от любой причины или даты последнего контакта с пациентом (цензурированное наблюдение). Оценку динамики опухолевого процесса с использованием компьютерной томографии (КТ) проводили каждые 12 недель.

Степень тяжести иммуноопосредованных НЯ оценивали в соответствии с общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) [18]. Наблюдение завершалось при прогрессировании ЗНО, смерти или отказе пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Статистический анализ

Количественные показатели проверяли на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении количественные показатели представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения, при отклонении от нормального распределения – в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й; 75-й процентили).

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и долей в процентах. Сравнение двух групп по количественным показателям при нормальном распределении и равенстве дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. При отклонении распределения от нормального использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

Сравнение категориальных признаков выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при ожидаемых частотах более 10), при меньших ожидаемых частотах использовали двусторонний точный критерий Фишера. Анализ выживаемости выполнялся методом Каплана–Мейера. Сравнение групп по времени до развития летального исхода и прогрессирования проводилось с помощью лог-рангового теста. Для оценки риска событий применялись однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса с расчетом отношения рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне значимости p < 0,05.

Статистический анализ проводился с использованием языка R 4.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и компьютерной программы StatTech v. 4.6.1 (ООО «Статтех», Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Частота возникновения иммуноопосредованных тиреопатий

За весь период наблюдения иммуноопосредованная патология щитовидной железы зарегистрирована у 52 пациентов (22,1%); при манифестации тиреотоксикоз и гипотиреоз отмечались с одинаковой частотой (по 26 случаев). Во всех случаях тиреотоксикоза была исключена болезнь Грейвса.

Тиреотоксикоз во всех случаях носил транзиторный характер и был обусловлен деструктивным тиреоидитом. У одного пациента гипотиреоз развился в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома, с сочетанием первичной надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета. Медиана времени до манифестации ИТ от начала терапии ИКТИ составила 7,9 (6,0–9,1) недели.

Всем пациентам с гипотиреозом назначена заместительная терапия левотироксином в дозе 75–150 мкг в сутки с достижением и последующим поддержанием уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. В тиреотоксическую фазу деструктивного тиреоидита 9 пациентам для контроля тахикардии назначали бета-блокаторы.

Все выявленные нарушения функции щитовидной железы классифицированы как НЯ 1–2-й степени по шкале CTCAE и не потребовали прекращения лечения или корректировки доз применяемых препаратов ИКТИ.

Исходные характеристики пациентов с и без иммуноопосредованных тиреопатий

В обеих группах большинство пациентов были мужчинами, средний возраст составлял около 60 лет, группы не различались по этим признакам. Почти у половины пациентов в обеих группах первичный очаг локализовался в легком (42–50%). Опухоли желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, печени) отмечались у 19–25% пациентов, а меланома кожи – у 12–19%. Более чем у половины была диагностирована 4-я стадия ЗНО (табл.).

Таблица. Исходные характеристики пациентов с и без иммуноопосредованных тиреопатий

Признак

Группа с ИТ

(n = 52)

Группа без ИТ

(n = 183)

Значение р

Мужчины /женщины

30 / 22 (57,7 / 42,3)

126 / 57 (68,9 / 31,1)

0,181

Возраст, лет

60,1 ± 12,0

60,5 ± 11,5

0,886

Локализация первичного очага

  

легкое

22 (42,3)

92 (50,3)

0,220

желудочно-кишечный тракт

13 (25,0)

34 (18,6)

меланома кожи

10 (19,3)

22 (12,0)

другая

7 (13,5)

35 (19,1)

Стадия ЗНО

   

1

1 (1,9)

7 (3,8)

0,722

2

9 (17,3)

25 (13,7)

3

13 (25,0)

35 (19,1)

4

29 (55,8)

116 (63,4)

Предшествующее лечение

   

лекарственная противоопухолевая терапия

28 (53,9)

120 (65,6)

0,055

хирургическое вмешательство

26 (50,0)

73 (39,9)

0,253

лучевая терапия

15 (28,9)

46 (25,1)

0,719

Ингибиторы PD-1/PD-L1

   

ниволумаб

27 (51,9)

98 (53,4)

0,901

пембролизумаб

17 (32,7)

52 (28,4)

тислезумаб

3 (5,8)

17 (9,3)

атезолизумаб

3 (5,8)

8 (4,4)

авелумаб

2 (3,9)

8 (4,4)

Примечания: количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD), категориальные переменные представлены как абсолютное число пациентов с признаком и доля в группе, выраженная в процентах (в круглых скобках).

PD-1/PD-L1 – programmed cell death protein 1 / programmed death-ligand 1, рецептор программируемой клеточной гибели 1 и его лиганд; ИТ – иммуноопосредованная тиреопатия; ЗНО – злокачественные новообразования.

Различий по ранее проведенному лечению между группами не установлено. У значительной части пациентов в обеих группах в анамнезе отмечалась предшествующая системная противоопухолевая терапия (54–66%). У половины пациентов первой группы и 40% пациентов второй группы ранее выполнялось хирургическое вмешательство. Лучевая терапия в анамнезе была проведена примерно четверти пациентов в обеих группах.

Большинство пациентов в обеих группах получали ингибиторы PD-1, причем наиболее часто назначался ниволумаб, за которым следовал пембролизумаб; тислезумаб применялся реже. Доля пациентов, получавших ингибиторы PD-L1 (атезолизумаб или авелумаб), была заметно ниже и составляла 9–10% в каждой группе.

Выживаемость без прогрессирования заболевания

Сравнительный анализ показал, что развитие ИТ статистически значимо ассоциировано со снижением риска прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами без патологии щитовидной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов без тиреопатии составила 40,0 недели от начала наблюдения (95% ДИ: 34,0–50,8), тогда как у пациентов с развившейся тиреопатией – 126,2 недели (95% ДИ: 109,0–259,2).

В однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса наличие ИТ ассоциировалось со статистически значимым снижением риска прогрессирования (HR 0,37; 95% ДИ: 0,25–0,55; p < 0,001), что соответствует снижению относительного риска события примерно в 2,7 раза (рис. 2).

РИС. 2. Кривая Каплана–Мейера для выживаемости без прогрессирования.

Примечание: ИТ – иммуноопосредованная тиреопатия.

Общая выживаемость

К моменту завершения наблюдения зарегистрирован 91 летальный исход (38,7%). Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимую ассоциацию развития ИТ со снижением риска смерти.

Медиана общей выживаемости в группе пациентов без тиреопатии составила 147,0 недели от начала наблюдения (95% ДИ: 101,0–172,5), тогда как в группе с развившейся тиреопатией – 211,6 недели (95% ДИ: 161,1–259,2).

В однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса развитие ИТ ассоциировалось со статистически значимым снижением риска летального исхода (HR 0,43; 95% ДИ: 0,25–0,73; p = 0,002), что соответствует снижению относительного риска события примерно в 2,3 раза.

Однолетняя и трехлетняя общая выживаемость в группе пациентов с ИТ составила 91,9% (95% ДИ: 79,9–96,9) и 69,9% (95% ДИ: 52,4–82,0) соответственно, тогда как в группе без тиреопатии – 69,0% (95% ДИ: 60,6–76,0) и 43,9% (95% ДИ: 33,3–53,9) (лог-ранговый тест, p = 0,002; рис. 3).

РИС. 3. Кривая Каплана–Мейера для общей выживаемости.

Примечание: ИТ – иммуноопосредованная тиреопатия.

ОБСУЖДЕНИЕ

В представленном исследовании, являющемся первым проспективным многоцентровым исследованием в Российской Федерации, показана ассоциация между развитием ИТ и улучшением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с различными вариантами ЗНО, получающих терапию ингибиторами PD-1/PD-L1.

Наши данные согласуются с результатами метаанализа Y.M. Cheung и соавт. [19], в котором развитие тиреоидных иммуноопосредованных НЯ на фоне терапии ИКТИ ассоциировалось со снижением риска смерти примерно на 48% и риска прогрессирования примерно на 42%. В нашем исследовании ассоциация с выживаемостью без прогрессирования была более выраженной: наличие ИТ сопровождалось трехкратным увеличением медианы выживаемости и снижением риска прогрессирования в однофакторной модели Кокса на 63%, при этом однолетняя и трехлетняя общая выживаемость у пациентов с ИТ превышала соответствующие показатели в группе без тиреоидной дисфункции на 22,9 и 26 процентных пункта соответственно.

Следует отметить, что в наше исследование была включена гетерогенная популяция пациентов с различными ЗНО: почти у половины больных в обеих группах первичный очаг локализовался в легком, на втором месте по частоте находились опухоли желудочно-кишечного тракта (желудка, пищевода, печени), на третьем месте  – меланома кожи. В исследованиях Š. Cerić и соавт. [13], M. Xiao и соавт. [20], A. Dawidowska и соавт. [14] на отдельных когортах пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком желудка и меланомой кожи, а также в ряде работ с когортами пациентов со смешанными ЗНО [21][22] показано, что развитие иммуноопосредованных НЯ, в том числе тиреоидных, ассоциируется с повышением эффективности терапии ИКТИ и улучшением выживаемости. Использование модели Кокса с зависящей от времени ковариатой, учитывающей иммуноопосредованные тиреоидные нарушения как событие, возникающее в ходе наблюдения, в ряде исследований позволило минимизировать влияние «эффекта дожития» и подтвердить устойчивость выявленной ассоциации [13][23].

Таким образом, полученные данные подтверждают, что выявленная в настоящем исследовании ассоциация носит воспроизводимый характер и наблюдается в различных группах пациентов, включая как однородные нозологические группы, так и гетерогенные когорты пациентов. В совокупности это позволяет рассматривать тиреоидные иммуноопосредованные НЯ как потенциальный суррогатный маркер эффективности терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 у пациентов с различными ЗНО. Хотя точные биологические механизмы выявленной ассоциации остаются предметом обсуждения, предполагается, что развитие ИТ отражает активацию системного иммунного ответа, индуцированного терапией ИКТИ. В этом контексте тиреоидная дисфункция рассматривается не как самостоятельный фактор, улучшающий выживаемость, а как клинический маркер более выраженной противоопухолевой иммунной активности, что и может объяснять выявленную ассоциацию с более благоприятными онкологическими исходами [24][25].

Считается, что ИКТИ нарушают механизмы периферической иммунологической толерантности, что приводит к активации аутореактивных Т-клеточных клонов, Т-клеточно-опосредованному повреждению тиреоидного эпителия и формированию деструктивного тиреоидита. Серологический профиль при ИКТИ-ассоциированной тиреопатии при этом отличается от классического тиреоидита Хашимото: аутоантитела к тиреоидным антигенам выявляются реже и, как правило, в более низких титрах, что указывает лишь на частичное совпадение иммунопатогенеза со спонтанной аутоиммунной патологией [24][26].

При наблюдении пациентов в нашей когорте установлено, что общая частота ИТ составила 22,1%, что сопоставимо с данными метаанализа J. de Filette и соавт. [10], в котором тиреоидная дисфункция наблюдалась в среднем у 20–30% пациентов, получающих ингибиторы PD-1/PD-L1. Наиболее часто тиреоидит манифестировал в течение первых 8 недель после начала терапии ИКТИ, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований E.M. Presotto и соавт. [27] и R.M. Ruggeri и соавт. [28], в которых среднее время до манифестации НЯ со стороны щитовидной железы составляло в среднем 6–10 недель.

В нашей когорте частота тиреотоксической и гипотиреоидной фаз ИТ была сопоставимой, что отражает гетерогенность клинического течения тиреоидита, развившегося на фоне ИКТИ, описанную C.A. Muir и соавт. [26]. Все случаи тиреотоксикоза носили транзиторный характер и не требовали назначения тиреостатической терапии. Отсутствие случаев болезни Грейвса соответствует наблюдениям H.J. Lee и соавт. [29] и J.C. Osorio и соавт. [11], указывающим на крайне редкую ассоциацию данной нозологии с терапией ингибиторами PD-1/PD-L1. Все выявленные нарушения функции щитовидной железы относились к НЯ 1–2-й степени по шкале CTCAE и не потребовали ни отмены терапии, ни изменения доз ИКТИ. Это согласуется с данными международных исследований, согласно которым ИТ в большинстве случаев протекают в легкой или умеренной форме и редко требуют прекращения терапии ИКТИ.

Ограничения исследования и направления дальнейших исследований

Анализ выживаемости проводился на объединенной выборке без детальной стратификации по отдельным типам опухолей, поэтому наши результаты не отражают возможных различий между нозологиями. Кроме того, мы сознательно не применяли сложные методы учета смещения по времени, поскольку при имеющемся числе событий они могли бы привести к нестабильным и трудно интерпретируемым оценкам.

В дальнейшем целесообразно проводить исследования по отдельным нозологическим формам ЗНО с более длительным периодом наблюдения и формальным учетом временных смещений. Перспективным направлением является также интеграция клинических, иммунологических и молекулярно-генетических маркеров для разработки прогностических моделей, в которых ИТ рассматриваются в контексте общего профиля иммунного ответа на терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проспективном многоцентровом исследовании показано, что развитие ИТ у пациентов с ЗНО различной локализации, получающих терапию ИКТИ, ассоциируется с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. ИТ возникали примерно у пятой части пациентов, преимущественно в первые недели терапии, протекали в основном в виде легких НЯ и не требовали отмены или модификации иммунотерапии.

Полученные данные поддерживают концепцию рассмотрения тиреоидной дисфункции как потенциального клинического маркера более выраженного противоопухолевого иммунного ответа и подчеркивают необходимость регулярного мониторинга функции щитовидной железы на фоне терапии ИКТИ.

ВКЛАД АВТОРОВ

К.Ю. Жеребчикова разработала концепцию и дизайн исследования. К.Ю. Жеребчикова, А.А. Виленский, А.П. Бондаренко, Е.В. Поддубская проводили сбор и обработку материала. К.Ю. Жеребчикова формировала электронную базу данных, проводила статистическую обработку, анализ полученных результатов, написание основного текста рукописи. Ю.П. Сыч и В.В. Фадеев осуществляли научное руководство проводимого исследования и редактирование рукописи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования рассмотрен и одобрен на заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) (протокол № 03-19 от 13.02.2019). В рамках действующих соглашений о сотрудничестве между учреждениями проведение исследования в Клинической больнице АО «Группа компаний МЕДСИ», отделении противоопухолевой лекарственной терапии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова и многопрофильном медицинском центре «ВитаМед» осуществлялось на основании указанного одобрения локального этического комитета. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Доступ к данным исследования. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у авторов по обоснованному запросу. Данные и статистические методы, представленные в статье, прошли статистическое рецензирование редактором журнала – сертифицированным специалистом по биостатистике.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

Использование искусственного интеллекта. Инструменты искусственного интеллекта не использовались при подготовке данной рукописи.

1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гипотиреоз. 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/531_4 (дата обращения: 05.08.2025).

Список литературы

1. Bray F., Laversanne M., Sung H., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun; 74(3): 229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751

2. Filho A.M., Laversanne M., Ferlay J., et al. The GLOBOCAN 2022 cancer estimates: data sources, methods, and a snapshot of the cancer burden worldwide. Int J Cancer. 2025 Apr; 156(7): 1336–1346. https://doi.org/10.1002/ijc.35278. Epub 2024 Dec 17. PMID: 39688499

3. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Oct; 377(14): 1345– 1356. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709684. Epub 2017 Sep 11. Erratum in: N Engl J Med. 2018 Nov; 379(22): 2185. PMID: 28889792

4. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct; 373(17): 1627–1639. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507643. Epub 2015 Sep 27. PMID: 26412456

5. Overman M.J., McDermott R., Leach J.L., et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an openlabel, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep; 18(9): 1182–1191. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30422-9. Epub 2017 Jul 19. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Sep; 18(9): 510. PMID: 28734759

6. Higham C.E., Olsson-Brown A., Carroll P., et al. Society for endocrinology endocrine emergency guidance: Acute management of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy. Endocr Connect. 2018 Jul; 7(7): G1–G7. https://doi.org/10.1530/EC-18-0068. PMID: 29930025

7. Жеребчикова К.Ю., Солтаханова М.О., Сыч Ю.П. и др. Распространенность, факторы риска и особенности течения дисфункции щитовидной железы, индуцированной иммунотерапией по поводу онкологических заболеваний. Фарматека. 2025; 32(2): 109–115. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2025.2.109-115. EDN: NLMGAB

8. Mao X., Mao C., Liu J., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced thyroiditis and its potential mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Jun; 16: 1584675. https://doi.org/10.3389/fen-do.2025.1584675. PMID: 40535343

9. Gong W., Zheng E., Liu M., et al. Risk factors and outcomes of thyroid immune-related adverse events following PD-1/PD-L1 inhibitors treatment in a large tertiary Chinese center. BMC Endocr Disord. 2025 Jul; 25(1): 171. https://doi.org/10.1186/s12902-025-01986-1. PMID: 40660166

10. de Filette J., Andreescu C.E., Cools F., et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Endocrine-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Horm Metab Res. 2019 Mar; 51(3): 145–156. https://doi.org/10.1055/a-0843-3366. Epub 2019 Mar 12. PMID: 30861560

11. Osorio J.C., Ni A., Chaft J.E., et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017 Mar; 28(3): 583–589. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw640. PMID: 27998967

12. Das S., Johnson D.B. Immune-related adverse events and antitumor efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019 Nov; 7(1): 306. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0805-8. PMID: 31730012

13. Cerić Š., Cerić T., Sokolović E., et al. Impact of thyroid immunerelated adverse events on clinical outcomes in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with checkpoint inhibitor therapy: A single center study. Biomol Biomed. 2025 Mar; 26(1): 144–149. https://doi.org/10.17305/bb.2025.12321. PMID: 40154981

14. Dawidowska A., Jagodzinska-Mucha P., Koseła-Paterczyk H., et al. Immune-Related Thyroid Adverse Events Predict Response to PD-1 Blockade in Patients with Melanoma. Cancers (Basel). 2022 Feb; 14(5): 1248. https://doi.org/10.3390/cancers14051248. PMID: 35267557

15. Amin M.B., Greene F.L., Edge S.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017 Mar; 67(2): 93–99. https://doi.org/10.3322/caac.21388. Epub 2017 Jan 17. PMID: 28094848

16. Thompson J.A., Schneider B.J., Brahmer J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Nov; 22(9): 582–592. https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0057. PMID: 39536465

17. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2): 228–247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026. PMID: 19097774

18. Freites-Martinez A., Santana N., Arias-Santiago S., Viera A. Using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE – Version 5.0) to Evaluate the Severity of Adverse Events of Anticancer Therapies. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2021 Jan; 112(1): 90–92. English, Spanish. https://doi.org/10.1016/j.ad.2019.05.009. Epub 2020 Sep 3. PMID: 32891586

19. Cheung Y.M., Wang W., McGregor B., Hamnvik O.R. Associations between immune-related thyroid dysfunction and efficacy of immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Cancer Immunol Immunother. 2022 Aug; 71(8): 1795–1812. https://doi.org/10.1007/s00262-021-03128-7. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35022907

20. Xiao M., Qian L.L., Zhao Q., et al. Changes in thyroid hormone levels indicate immunotherapy efficacy in gastric cancer. Oncol Lett. 2025 May; 30(1): 364. https://doi.org/10.3892/ol.2025.15110. PMID: 40469917

21. Petrelli F., Grizzi G., Ghidini M., et al. Immune-related Adverse Events and Survival in Solid Tumors Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Immunother. 2020 Jan; 43(1): 1–7. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000300. PMID: 31574022

22. Maillet D., Corbaux P., Stelmes J.J., et al. Association between immune-related adverse events and long-term survival outcomes in patients treated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2020 Jun; 132: 61–70. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.017. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32334337

23. Ishidoya M., Makiguchi T., Tanaka H., et al. Endocrine immune-related adverse event is a prognostic biomarker independent of lead-time bias. Lung Cancer. 2024 Jun; 192: 107790. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.107790. Epub 2024 Apr 9. PMID: 38696920

24. Singh N., Hocking A.M., Buckner J.H. Immune-related adverse events after immune check point inhibitors: Understanding the intersection with autoimmunity. Immunol Rev. 2023 Sep; 318(1): 81–88. https://doi.org/10.1111/imr.13247. Epub 2023 Jul 26. PMID: 37493210

25. Karaviti D., Kani E.R., Karaviti E., et al. Thyroid disorders induced by immune checkpoint inhibitors. Endocrine. 2024 Jul; 85(1): 67–79. https://doi.org/10.1007/s12020-024-03718-2. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38345684

26. Muir C.A., Clifton-Bligh R.J., Long G.V., et al. Thyroid Immunerelated Adverse Events Following Immune Checkpoint Inhibitor Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Aug; 106(9): e3704– e3713. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab263. PMID: 33878162

27. Presotto E.M., Rastrelli G., Desideri I., et al. Endocrine toxicity in cancer patients treated with nivolumab or pembrolizumab: results of a large multicentre study. J Endocrinol Invest. 2020 Mar; 43(3): 337–345. https://doi.org/10.1007/s40618-019-01112-8. Epub 2019 Sep 21. PMID: 31542865

28. Ruggeri R.M., Spagnolo C.C., Alibrandi A., et al. Predictors of thyroid adverse events during cancer immunotherapy: a real-life experience at a single center. J Endocrinol Invest. 2023 Nov; 46(11): 2399–2409. https://doi.org/10.1007/s40618-023-02096-2. Epub 2023 Apr 20. PMID: 37076759

29. Lee H.J., Manavalan A., Stefan-Lifshitz M., et al. Permanent hypothyroidism following immune checkpoint inhibitors induced thyroiditis may be associated with improved survival: results of an exploratory study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Apr; 14: 1169173. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1169173. PMID: 37168978


Об авторах

К. Ю. Жеребчикова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Россия

Жеребчикова Кристина Юрьевна - ассистент кафедры эндокринологии и метаболического здоровья.

Ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119048


Е. В. Поддубская
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Россия

Поддубская Елена Владимировна - канд. мед. наук, старший научный сотрудник Института персонализированной онкологии.

Ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119048


А. П. Бондаренко
ООО «ВитаМед»
Россия

Бондаренко Алексей Павлович - врач-онколог, заведующий дневным стационаром.

Ул. Сеславинская, д. 10, г. Москва, 121309


А. А. Виленский
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»
Россия

Виленский Алексей Александрович - врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии Университетской клиники МНОИ.

Ленинские Горы, д. 1, г. Москва, 119991


Ю. П. Сыч
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Россия

Сыч Юлия Петровна - канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии и метаболического здоровья.

Ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119048


В. В. Фадеев
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»
Россия

Фадеев Валентин Викторович - д-р мед. наук, член-корреспондент РАН, профессор кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МНОИ.

Ленинские Горы, д. 1, г. Москва, 119991


Дополнительные файлы

1. STROBE чек-лист
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (249KB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Sechenov Medical Journal. Editor's checklist for this article you can find here.

 

Название / Title

Иммуноопосредованные тиреопатии и выживаемость

пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: многоцентровое проспективное когортное исследование/ Immune-related thyroid dysfunction and survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors: a multicenter prospective cohort study

Раздел / Section

 

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ/ INTERNAL MEDICINE

 

Тип /

Article 

Оригинальная статья / Original article

Номер / Number

1365

 

Страна/территория / Country/Territory of origin

Россия / Russia

Язык / Language

Русский / Russian

Английский / English

 

Источник /

Manuscript source

Инициативная рукопись / Unsolicited manuscript

Дата поступления / Received

15.10.2025

 

Тип рецензирования / Type ofpeer-review

Двойное слепое / Double blind

Язык рецензирования / Peer-review language

Русский / Russian

 

 

 

 

РЕЦЕНЗЕНТ А / REVIEWER A

 

Инициалы / Initials

1365_А

 

Научная степень / Scientific degree

Кандидат медицинских наук / Cand. of Sci. (Medicine)

 

Страна/территория / Country/Territory

Россия / Russia

 

Дата рецензирования / Date of peer-review

12.02.2026

Число раундов рецензирования / Number of peer-review rounds

2

Финальное решение / Final decision 

принять к публикации / accept

 

 

 

ПЕРВЫЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ / FIRST ROUND OF PEER-REVIEW

 

Сильные стороны исследования

 

  1. Проспективный дизайн
  2. Многоцентровое исследование
  3. Строго изложенные конечные точки - общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования
  4. рукопись хорошо структурирована, включает подробное описание методологии, написана ясным научным языком

 

Слабые стороны исследования

 

  1. Гетерогенность когорты - не проведен анализ выживаемости в подгруппах по виду ЗНО, а показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования могли быть искажены вкладом конкретного вида ЗНО.
  2. Immortal time bias - авторы корректно описали в разделе “Обсуждение” возможное искажающее влияние данной ошибки на результаты исследования
  3. Отсутствие hazard ratio (HR) в результатах исследования несмотря на указание на их расчет в Материалах и методах. Рекомендуется привести значения в результатах или удалить упоминание о расчете HR.

 

Представленная работа соответствует правилам этики проведения исследований: авторы указали на положительное заключение локального этического комитета с номером протокола, пациенты подписывали информационное согласие для включения в исследование

 

Научная терминология, в целом, соответствует принятой в рассматриваемой области знаний. Однако рекомендуется заменить следующие термины:

  1. “срок дожития” и “медиана срока дожития” на “общую выживаемость” и “выживаемость без прогрессирования” и их медианы в соответствующих разделах. Использование “срока дожития” как в разделе “общая выживаемость”, так и в разделе “выживаемость без прогрессирования” может создавать двусмысленность для читателя.
  2. “облучение” в табл. 1 на “лучевая терапия”.
  3. “Класс препарата” в табл. 1 на “Ингибируемая контрольная точка иммунитета”, либо добавить приставку “анти-” к “PD-1”,  “PDL-1”.

 

Литературные источники валидны, большая часть опубликована за последние 5–6  лет (2019–2025). Работа обладает высокой степенью целостности и внутренней согласованности.

 

Имеются следующие замечания:

 

  1. Частичное несоответствие вывода результатам. Первое предложение раздела “Выводы” следует из данных научной литературы, а не результатов собственного исследования (нет сравнения с частотой иных осложнений терапии ИКТИ). Рекомендуется переформулировать выводы так, чтобы они строго отражали собственные находки исследования. Например, начать с конкретной частоты, выявленной в когорте исследования, и затем перейти к основному выводу о связи тиреопатии с выживаемостью. Общее утверждение о распространенности более уместно в разделах "Введение" или "Обсуждение" со ссылкой на соответствующий источник
  2. В разных частях статьи указаны разные сроки наблюдения: “в среднем” 52 недели (резюме), “средний период” 58 недель (стр. 6, строка 152), “медиана срока наблюдения” 52 недели (стр. 8, строка 219). Рекомендуется выбрать один статистический признак - среднее или медиану, согласовать значение периода наблюдения между частями статьи.
  3. Источники 12 и 25 (J. C. Osorio et al., “Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer,” Ann Oncol, vol. 28, no. 3, pp. 583–589, Mar. 2017, doi: 10.1093/ANNONC/MDW640) – дубликаты
  4. Аббревиатуры АТ-ТПО и АТ-ТГ, как и их значения, не встречаются в тексте. Их следует либо исключить, либо внести значения в текст статьи.
  5. В резюме (строки 17–18), а также материалах и методах желательно указать группу строения опухоли (солидные или опухоли из кроветворных и лимфоидных органов, либо и то и другое).
  6. Термин “Отношение шансов” в сокращениях не встречается в тексте.
  7. В Материалах и методах в разделе “критериями исключений являлись…”, строки 135-136 следует объективизировать критерии “выраженной почечной недостаточности” (например, СКФ по формуле CKD-EPI 2021 г. менее 30 мл/мин/1,73м2 или иной критерий) и “выраженной печеночной недостаточности” (например, Класс B или C по шкале Чайлд-Пью или иной критерий).
  8. При указании интервалов в круглых и квадратных скобках (стр. 6, строки 152–153; стр. 8 , строки 218–219, 222) указать тип интервала (доверительный интервал, межквартильный размах и т.п.)
  9. Указать единицу измерения анализа на ТТГ (стр. 6, строка 165) и в табл. 1 - напр., мкМЕ/мл
  10. Уточнить классификацию ЗНО на стр. 8, строки 223–226: если имеется в виду тип опухоли, то следует указать гистологическую классификацию рака легкого (немелкоклеточный/мелкоклеточный рак легкого); если имеется в виду локализация ЗНО, то корректнее было бы указать названия пораженных органов.
  11. Расшифровать термин “Me [Q1 – Q]” в табл. 1
  12. Уточнить название раздела “Локализация первичного очага N (%)” в табл. 1 : если имеется в виду локализация, то удалить слово “рак” и заменить меланома на “кожу (меланома)”. Если имеется в виду название нозологии - указать тип раков (напр., немелкоклеточный рак легкого).
  13. Уточнить название раздела “Предшествующая лекарственная терапия N” в табл. 1 - имеется в виду химиотерапия? сопутствующая лекарственная терапия?
  14. Расшифровать аббревиатуру “ДИ” на стр. 11, строка 244 и “NCCN” стр. 11, строка 246 как первое упоминание в тексте
  15. Добавить в подразделы “Выживаемость без прогрессирования” и “Общая выживаемость” значения p-критерия по log-rank (поскольку в Материалах и методах сообщалось о его расчете), в противном случае удалить упоминание о log-rank.
  16. Возможно, следует рассмотреть исправление в примечаниях к рисункам 2 и 3 “красная линия” на “оранжевую” или “красно-оранжевую”.
  17. Указать аббревиатуры ВБП и ОВ (стр. 16, строка 345) при первом упоминании соответствующих терминов.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: переработка и повторное рецензирование.

 

 

ВТОРОЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ

 

Авторы представили значительно переработанную версию рукописи, в которой были учтены практически все потенциальные замечания к оригинальной версии.

 

Рекомендации по незавершенным правкам:

 

  • Авторы добавили значение HR для выживаемости без прогрессирования, однако не добавили HR в раздел «Общая выживаемость», несмотря на указание в материалах и методах о расчете данного значения: «При проведении анализа выживаемости использовался метод Каплан-Мейера, при сравнении групп в отношении времени до развития летального исхода и прогрессирования – лог-ранговый тест и однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса, с помощью которых проводилась оценка отношения рисков (HR).» Рекомендовано исправить раздел «Материалы и методы» или добавить значение HR + 95% ДИ для общей выживаемости у пациентов с тиреоидным ИОНЯ.
  • Расшифровать добавленную аббревиатуру «иНЯ» на стр. 14, строка 326, например «иммуноопосредованные НЯ»
  • Расшифровать добавленную аббревиатуру «СД1» на стр. 14, строка 330, например, «иммуноопосредованного сахарного диабета 1 типа (СД1)».

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: принять к публикации

 

 

 

 

РЕЦЕНЗЕНТ B / REVIEWER B

 

Инициалы / Initials

1365_В

 

Научная степень / Scientific degree

Доктор медицинских наук / Dr. of Sci. (Medicine)

 

Страна/территория / Country/Territory

Россия / Russian

 

Дата рецензирования / Date of peer-review

16.02.2026

Число раундов рецензирования / Number of peer-review rounds

2

Финальное решение / Final decision 

принять к публикации / accept

 

 

ПЕРВЫЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ / FIRST ROUND OF PEER-REVIEW

 

В целом оценка статьи положительная, но требуется уточнить клиническое значение полученных результатов.

 

  1. Рекомендуется изменить название (возникновение тиреоидных НЯ не повышает эффективность терапии ИКТИО, а ассоциировано с лучшей выживаемостью). Например такой вариант: «Иммуноопосредованные тиреопатии как предиктор лучшей выживаемости при проведении терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа». Нельзя утверждать, что тиреопатии являются фактором, повышающим эффективность терапии ИКТО. Но можно говорить, что их развитие ассоциировано с лучшей выживаемостью (скорее всего, за счет отсутствия других серьезных НЯ).
  2. Рекомендуется немного скорректировать формулировку цели исследования: «Исследование было направлено на выявление связи между развитием иммуноопосредованой тиреопатии и прогнозом общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с ЗНО различной локализации на фоне терапии аnti-PD1/ PDL1»
  3. Рекомендуется включить данные о развитии других НЯ в данной когорте пациентов.
  4. Рекомендуется включить данные о прекращении терапии ИКТИО в связи с развитием серьезных нежелательных явлений.

 

К серьезным ограничениям работы следует отнести отсутствие проведения  мультифакторного анализа! Ведь развитие других серьезных НЯ (например, пульмонита) могло служить поводом для прекращения терапии ИКТИО. Возникновение гипотиреоза на фоне противоопухолевой терапии не требует ее прекращения, поэтому пациенты продолжали лечение.

Необходимо добавить информацию о развитии других НЯ в данной когорте. Сколько пациентов вынуждены были прекратить лечение? Среди пациентов, продолжавших и прекративших лечение, были различия по тиреоидной патологии? Если исследование было построено по принципу «intent to treat» (в рукописи обозначено, что был сплошной способ формирования выборки), то выбывание пациентов и прекращение лечения необходимо отразить в тексте статьи.

Если этот материал будет основой диссертационной работы, то лучше провести мультифакторный анализ. И в целом – смягчить формулировки (не повышает эффективность, а ассоциировано с лучшей выживаемостью). Статья может быть опубликована в журнале "Сеченовский вестник" после доработки.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: переработка и повторное рецензирование.

 

 

ВТОРОЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ

 

Авторы внесли изменения в соответствии с замечаниями, возникшими при первом рецензировании статьи. Статья может быть принята к публикации

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: принять к публикации

 

 

 

 

 

 

РЕКОМЕНДАЦИИ НАУЧНЫХ РЕДАКТОРОВ ЖУРНАЛА / RECOMMENDATIONS

OF THE SCIENTIFIC EDITORS OF THE JOURNAL

 

Этика

Указать дату этического одобрения и корректное название комитета.

Ключевые слова

Добавить 5–7  ключевых слов, слова не должны напрямую упоминаться в названии рукописи.

Ключевые положения

Добавить от 3 до 5 ключевых положений

Цель

Цель в аннотации и основном тексте должна совпадать.

Материалы и методы

  1. Указать точные даты проведения исследования (день, месяц, год).
  2. Привести в соответствие цифры в потоковой диаграмме включения пациентов в исследование, прислать черновик в формате ppt.
  3. Конкретизировать критерии невключения (что имелось в виду под выраженной почечной и печеночной недостаточностью).
  4. Указать конкретное количество пациентов по каждому критерию невключения и исключения. Цифры в тексте и потоковой диаграмме должны совпадать.
  5. Нарисовать схему проспективного исследования с временными точками, прислать в формате ppt.
  6. Привести обоснование (расчет) размера выборки.
  7. Указать, какие описательные статистики использовались и в каких случаях.
  8. Унифицировать названия статистических методов в разделе «Методы» и в разделе «Результаты».

Результаты

  1. Период наблюдения представить единой цифрой в методах и результатах.
  2. Корректно представить статистики разброса у среднего и медианы (см. образцы в опубликованных статьях журнала). Сейчас не ясно, что указано в квадратных скобках.
  3. Оставить только одну корректную меру разброса у каждой статистики. Например, здесь 58 недель (29,6–137,8; min 4, max 276) и здесь 7,75 ± 2,42 нед. (95% ДИ: 7,08–8,42) указано по две.
  4. Убрать «75 и 25 процентили срока дожития», поскольку эти показатели не интерпретируются клинически; заменить на 1-, 3-, 5-летнюю выживаемость.
  5. Где именно в результатах применен post hoc анализ?
  6. Список литературы
  7. Все онлайн ресурсы и клинические рекомендации добавить в виде сноски в тексте (источники 1, 2, 19, 20), из списка литературы убрать.
  8. Для всех источников добавить DOI, PMID, EDN.
  9. Убрать дублирование источников 12 и 25.
  10. Оформить цитаты в тексте и список литературы в соответствии с требованиями журнала (раздел 5.7https://www.sechenovmedj.com/jour/about/submissions#authorGuidelines )

Технические требования

  1. Улучшить стилистику, орфографию и пунктуацию текста, проверить корректность использования клинических и статистических терминов.
  2. Все метаданные перенести после аннотации (см. образцы в опубликованных статьях журнала).
  3. Информацию об авторах перенести после списка литературы (см. образцы в опубликованных статьях журнала). У каждого автора указать должность, регалии и все аффилиации.
  4. Заполнить у всех авторов профили ORCID и сделать публичными.
  5. Рисунки 2 и 3 прислать в высоком качестве в отдельных файлах.

 

Просмотров: 415

JATS XML


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2218-7332 (Print)
ISSN 2658-3348 (Online)

119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
E-mail: sechenovmedj@staff.sechenov.ru

Обработка персональных данных
создано и поддерживается NEICON
(лаборатория Elpub)