Preview

Сеченовский вестник

Расширенный поиск

Проблемы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациента с анапластической астроцитомой: описание клинического случая

https://doi.org/10.47093/2218-7332.2021.12.1.74-82

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Ведение. Анапластическая астроцитома (АА) относится к глиомам высокой степени злокачественности. У пациентов с АА ВТЭ (венозные тромбоэмболии) развиваются значительно чаще, чем в общей популяции, что связано не только с прогрессирования основного онкологического заболевания, но и с развитием осложнений химио-лучевой терапии.

Описание случая. После проведённой в возрасте 17 лет хирургической резекции АА, последующей лучевой терапии (с назначением дексаметазона 8 мг/сутки) и таргетной терапии бевацизумабом у пациентки в 20 лет развился тромбоз глубоких вен (ГВ) нижних конечностей. На фоне ривароксабана в дозе 20 мг/сутки в течение 2-х месяцев с последующим переводом на эноксапарин в дозе 60 мг/сутки реканализация отсутствовала. Под контролем показателей коагулограммы доза эноксапарина увеличена до 160 мг/сутки – также без эффекта. Далее 7 дней проводилась комбинированная терапия НМГ (низкомолекулярным гепарином) и варфарином до достижения и сохранения в течение 2-х дней целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), что в дальнейшем привело к пристеночной реканализации на всех уровнях от 20 до 60%.

Заключение. Лечение ВТЭ, ассоциированного с злокачественным образованием, предполагает назначение НМГ или ривароксабана. Однако следует проявлять осторожность при совместном назначении пероральных антикоагулянтов и индукторов CYP3A4 и P-гликопротеина, которые могут снижать эффект первых. В отдельных случаях, резистентных к монотерапии НМГ, возможно проведение курсовой комбинированной терапии НМГ и антагонистов витамина К.

Глиома – одна из наиболее распространенных (35,5%) первичных опухолей центральной нервной системы. Анапластическая астроцитома относится к глиомам высокой степени злокачественности (Grade 3, ВОЗ 2016 г.) [1]. Ее распространенность среди взрослого населения составляет 7% от всех первичных опухолей головного мозга1, а 5-летняя выживаемость не превышает 50% [2].

После хирургической резекции и лучевой терапии опухолей головного мозга в отдаленном периоде у 40–100% пациентов развивается гипопитуитаризм. При суммарной очаговой дозе (СОД) 18–40 Гр чаще наблюдается изолированный дефицит соматотропного гормона, развивающийся в среднем через 2,6 года после проведенного лечения. Дозы более 40 Гр вызывают множественную недостаточность гормонов аденогипофиза, при этом наиболее устойчива к облучению тиреотропная функция [3][4]. Связь дефицита гормонов и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в литературе не описана, однако назначение ряда эстроген-гестагенных препаратов для заместительной терапии гипогонадизма может служить фактором риска венозного тромбоза.

У каждого третьего пациента с глиомами развивается ВТЭО: в 11% случаев через 9–12 месяцев после установления диагноза и в 23% через 12–15 месяцев [5]. Факторами риска являются: длительная иммобилизация, парез нижних конечностей, неполная резекция и высокая степень злокачественности образования с высвобождением вазоактивных компонентов, размер опухоли >5 см, рецидивирующее течение, химиотерапия [6][7], лучевая терапия, глюкокортикоиды, таргетная терапия ингибитором васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) – бевацизумабом, а также А (II) и АВ (IV) группы крови [5][8]. Лечение включает назначение антикоагулянтной терапии, проведение эластичной компрессии нижних конечностей, а также, по возможности, прерывание лекарственной противоопухолевой терапии до исчезновения клинически значимых проявлений ВТЭО [6][7][9].

Ведение пациентов после хирургической резекции опухолей головного мозга может потребовать одновременного решения нескольких клинических задач, включая коррекцию эндокринных нарушений и лечение ВТЭО, что демонстрирует представленный нами случай.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Девушке 17 лет проведена резекция опухоли средних отделов III желудочка; гистологическое заключение – анапластическая астроцитома (Ki-67 – 10–12%). Получала химиотерапию темозоломидом в течение 11 месяцев и краниальное облучение: СОД – 60 Гр (рис.).

Спустя 2 года (2018 г.) по данным позитронноэмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с метионином, отмечено увеличение накопления радиофармпрепарата в зоне опухоли. Проведена стереотаксическая лучевая терапия: СОД 30 Гр, которая не дала эффекта; начата химиотерапия иринотеканом в сочетании с бевацизумабом. Через месяц появилась боль и отек голеней и стоп. По результатам ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) диагностирован окклюзивный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК). Химиотерапия прекращена, назначен ривароксабан 20 мг/сут., который принимала в течение 2,5 мес. С начала ноября 2018 г. в связи с отсутствием эффекта ривароксабан заменен на эноксапарин 60 мг/сут. (рис. 1).

РИС. 1. Схема течения основного заболевания, осложнений и проводимой терапии.
FIG. 1. Main events associated with oncological disease and its treatment, endocrine and venous thromboembolic complications.
Примечание: Гр – единица дозы облучения, СОД – суммарная очаговая доза (облучения), ССД – стероидный сахарный диабет, СТГ – соматотропный гормон, ТГВНК – тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
Note: Gy – radiation dose unit; TD – total dose (of radiation), SID – steroid-induced diabetes, GHD – growth hormone deficiency, DVT – deep vein thrombosis.

По поводу постлучевого отека мозга назначался дексаметазон 8 мг/сут, на третьем месяце приема которого появились признаки ятрогенного гиперкортицизма и диагностирован стероидный сахарный диабет (ССД), рекомендована диета. После начала химиолучевой терапии развилась вторичная аменорея, заместительная терапия не проводилась.

В ноябре 2018 г. (возраст 20 лет) для коррекции ССД и исключения гипопитуитаризма направлена в клинику эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 Сеченовского Университета.

При поступлении жаловалась на выраженную слабость, сонливость, отсутствие менструаций, отеки ног, ограничение движений в левой руке и ноге, головокружение, двоение в глазах. Семейный анамнез: отец пациентки скоропостижно скончался в возрасте 39 лет, причина не известна.

Объективно: общее состояние тяжелое, рост 173 см, вес 79 кг, индекс массы тела 26,4 кг/м2. Багровые стрии на передней и боковой поверхности живота, матронизм, гирсутизм. Подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен по центрипетальному типу, отеки голеней и стоп, АД 110/70 мм рт. ст., пульс 90 в минуту. Неврологический статус: ограничение движения левого глазного яблока кнаружи на 3 мм, диплопия, правосторонний гемипарез; самостоятельная двигательная активность ограничена, передвигается на коляске.

Общий анализ крови: гемоглобин 105 г/л, эритроциты 3,0×1012/л, в остальном – без особенностей. Биохимический анализ крови: аланиновая трансаминаза 61 Ед/л, остальные показатели – без особенностей. Группа крови A (II), резус-фактор положительный – Rh(+).

Эндокринологическое обследование

При поступлении гликемия натощак и перед едой: 7,1–9,8 ммоль/л; через 2 часа после еды: 8,2–9,2 ммоль/л. Начата инсулинотерапия препаратами средней продолжительности действия (Хумулин НПХ 9 ЕД 1 раз в день утром). На этом фоне гликемия в течение дня достигла целевых значений: от 6,5 до 9,0 ммоль/л.

Диагностирован вторичный гипогонадизм: аменорея, снижение уровня лютеинизирующего гормона при низко-нормальных показателях общего эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, выявлена соматотропная недостаточность: инсулиноподобный фактор роста-1 – 102 нг/мл (107–367); соматотропный гормон <0,2 мМЕ/л (0,2–13). Патологии щитовидной железы по результатам гормонального и ультразвукового исследования не выявлено.

Обследование по поводу венозного тромбоза

В день поступления по данным УЗДС выявлен сохраняющийся окклюзивный двусторонний ТГВНК с распространением на илеофеморальный сегмент, появление тромба в малой подкожной вене справа (рис. 1). Консультирована ангиохирургом, доза эноксапарина увеличена до 160 мг/сут.

На седьмой день лечения изменений на уровне глубоких вен не отмечалось, по поверхностным венам – отрицательная динамика: развился окклюзивный тромбоз ствола большой подкожной вены слева. Параметры коагулограммы соответствовали нормокоагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время (отношение) – 0,81 (0,75–1,25), международное нормализованное отношение (МНО) – 0,96 (0,90–1,16), фибриноген – 3,9 г/л (2–4). Уровень Д-димера был повышен в 20 раз. Активность естественных антикоагулянтов – антитромбина III, протеина C и свободного протеина S находилась в пределах референсных значений; анти-Ха-активность повышена до 1,32 МЕ/мл (0,0–1,0), что указывало на отсутствие резистентности к низкомолекулярному гепарину (НМГ).

Еще через неделю по результатам УЗДС существенной динамики тромбоза не отмечено. Учитывая отсутствие полной реканализации в течение двух недель лечения, на 7 дней назначена комбинированная терапия варфарином 10 мг и эноксапарином 120 мг с поддержкой МНО на уровне 2,0–2,5. Достигнуто улучшение реканализации глубоких и поверхностных вен ног. Переведена на монотерапию эноксапарином в дозе 180 мг в день (рис. 1).

В качестве причины неэффективности терапии рассматривались врожденные и приобретенные тромбофилии. Антифосфолипидный синдром исключен на основании исследования уровня иммуноглобулинов классов G и М (IgG и IgM) к β2-гликопротеину и к кардиолипину. Рекомендовано исследование на наиболее распространенные варианты наследственных тромбофилий: мутацию G20210A гена протромбина, Лейденскую мутацию гена V фактора, а также полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

После выписки тромбоз разрешился в течение 2 месяцев на фоне продолжения терапии НМГ. В дальнейшем связь с пациенткой была потеряна.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный случай подтверждает необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов, перенесших хирургическое лечение и химиолучевую терапию по поводу опухолей центральной нервной системы. Нами скорректирована терапия ССД и достигнуты удовлетворительные показатели гликемии, диагностирован вторичный гипогонадизм и соматотропная недостаточность; одновременно с этим пришлось решать вопросы лечения ВТЭО. Развитие венозного тромбоза у представленной пациентки могло быть следствием как прогрессирования самой опухоли, клетки которой выделяют высокоактивный тромбопластин [5], так и действия других факторов: лучевой терапии, вызывающей повреждение эндотелия сосудов [10], и длительной иммобилизации, сопровождающейся замедлением венозного кровотока. Пациенты с группой крови А(II) обладают более высокими уровнями фактора фон Виллебранда и фактора свертывания VIII, что также может способствовать тромбообразованию [11]. Ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов, к которым относится бевацизумаб, способны повышать активность тромбина, уровень тромбопластина и фактора фон Виллебранда, кортикостероиды повышают уровни факторов свертывания VII, VIII, XI и фибриногена [12].

Согласно данным Международной инициативы по тромбозу и раку (International Initiative on Thrombosis and Cancer, ITAC) и Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) [7][9], первичная профилактика ВТЭО рекомендуется перед проведением оперативного вмешательства, при прогрессии/рецидиве онкологического заболевания, госпитализированным пациентам с ограниченной мобильностью или с наличием факторов риска тромбоза, для оценки которого разработаны специальные шкалы, например шкала Khorana. При развитии тромбоза в качестве первой линии терапии рекомендуется НМГ, нефракционированный гепарин, фондапаринукс, эдоксабан или ривароксабан [9] (рис. 2).

РИС. 2. Онкоассоциированный тромбоз глубоких и поверхностных вен нижних конечностей
FIG. 2. Cancer-associated thrombosis of deep and superficial veins of the lower extremities

У нашей пациентки первичная профилактика ВТЭО не проводилась. Принимая во внимание факторы риска (сумма баллов по шкале Khorana ≥2, лечение бевацизумабом и дексаметазоном), было бы целесообразно рассмотреть ее проведение перед началом химиотерапии, что, возможно, могло снизить риск развития тромбоза.

Активаторы CYP3A4 и P-гликопротеина (в том числе дексаметазон, который получала пациентка) могут понижать уровень новых прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в плазме. Поэтому такая комбинация нежелательна или, при невозможности замены, предполагает повышение дозы антикоагулянта [13]. Нельзя исключить, что в нашем случае это явилось одной из причин неэффективности ривароксабана. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) рекомендует начинать лечение тромбоза с НМГ или нефракционированного гепарина или фондапаринукса. У пациентов, которые отказываются от НМГ или имеют к нему противопоказания, препаратом выбора могут быть ПОАК. По данным ряда исследований, их эффективность сопоставима с НМГ, однако они могут быть использованы только при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей терапией [6].

Терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут. в течение 2,5 месяца оказалась неэффективной в лечении ТГВНК. Это можно объяснить как одновременным использованием дексаметазона, так и неадекватностью назначенной дозы: при отсутствии лекарственных взаимодействий согласно ITAC, ASCO и RUSSCO рекомендуемая начальная доза ривароксабана составляет 30 мг/сут. [6][7][9]. Доза эноксапарина 60 мг/сутки также оказалась недостаточной для лечения рак-ассоциированного тромбоза; рекомендуемая доза – 1 мг/кг каждые 12 часов [6][7][9]. Для нашей пациентки эта доза составила 160 мг/сут., на фоне ее применения отмечена начальная реканализация. Для усиления антикоагулянтного эффекта применена комбинированная терапия варфарином и эноксапарином (обычно такой режим используется при переходе с НМГ на антагонисты витамина К), в течение 7 дней [14], в дальнейшем – продолжена монотерапия эноксапарином. Такая тактика привела к разрешению тромбоза.

Наличие наследственных тромбофилий потенциально могло усугубить течение ВТЭО. Наиболее частые приобретенные тромбофилии были исключены, рекомендованы исследования на генетические полиморфизмы факторов свертывания, в пользу которых свидетельствует семейный анамнез – внезапная смерть отца в молодом возрасте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение злокачественных опухолей головного мозга сопровождается развитием множественных осложнений, требующих мультидисциплинарного подхода. При наличии у пациента, получающего противоопухолевую терапию, факторов высокого риска ВТЭО целесообразно проведение медикаментозной профилактики тромбозов. В случае развития ВТЭО необходимо по возможности прервать лекарственную противоопухолевую терапию, назначить адекватную дозу антикоагулянта или провести комбинированное лечение (рис. 2).

Список литературы

1. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., et al. The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol. 2016; 131(6): 803–820. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1 PMID: 27157931

2. Ostrom Q.T., Gittleman H., Liao P., et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007–2011. Neuro Oncol. 2014;16(4): iv1–63. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou223 PMID: 25304271

3. Юдина А.Е., Павлова М.Г., Сотников В.М. и др. Тест с глюкагоном в диагностике вторичной надпочечниковой недостаточности после краниоспинального облучения: возможность применения, особенности проведения, диагностическая информативность. Проблемы Эндокринологии. 2019; 65(4): 227–235. https://doi.org/10.14341/probl10219 PMID: 32202724

4. Боброва Е.И., Павлова М.Г., Сотников В.М. и др. Гипопитуитаризм после облучения гипоталамогипофизарной системы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013; 9(3): 15–20.

5. Perry J.R. Thromboembolic disease in patients with high-grade glioma. Neuro Oncol. 2012; 14(4): iv73–80. https://doi.org/10.1093/neuonc/nos197 PMID: 23095833

6. Сомонова О.В., Антух Э.А., Долгушин Б.И. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2020; 10(3s2-2): 131–140. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-47

7. Farge D., Frere C., Connors J.M., et al. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2019; 20(10): e566–581. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30336-5 PMID: 31492632

8. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., et al. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma. Lancet Oncol. 2014; 15(9): e395–403. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70011-7 PMID: 25079102

9. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M., et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2020; 38(5): 496–520. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01461 PMID: 31381464

10. Weintraub N.L., Jones W.K., Manka D. Understanding radiationinduced vascular disease. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(12): 1237–1239. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.11.053 PMID: 20298931

11. Koo C.M., Vissapragada R., Sharp R., et al. ABO blood group related venous thrombosis risk in patients with peripherally inserted central catheters. Br J Radiol. 2018; 91(1082): 20170560. https://doi.org/10.1259/bjr.20170560 PMID: 29125332

12. Oppelt P., Betbadal A., Nayak L. Approach to chemotherapy-associated thrombosis. Vasc Med. 2015; 20(2): 153–161. https://doi.org/10.1177/1358863X14568705 PMID: 25832603

13. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S., et al. The 2018 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018; 39(16): 1330–1393. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy136 PMID: 29562325

14. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369(9): 799–808. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1302507 PMID: 23808982

15. Borges C., Simões J., Reis J., et al. Venous thromboembolism and intracranial hemorrhage in patients with high-grade glioma. Annals of Oncology. 2019; 30 (Supplement 5): v152–153, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz243.029

16. Ohashi Y., Ikeda M., Kunitoh H., et al. Venous thromboembolism in cancer patients: report of baseline data from the multicentre, prospective Cancer-VTE Registry. Jpn J Clin Oncol. 2020 Oct 22; 50(11): 1246–1253. Erratum in: Jpn J Clin Oncol. 2020 Oct 22; 50(11): 1346. https://doi.org/:10.1093/jjco/hyaa112 PMID: 32715307


Об авторах

М. Г. Павлова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Павлова Мария Геннадиевна, канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии № 1

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991



И. И. Амергулов
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Амергулов Илья Ильич, клинический ординатор кафедры эндокринологии № 1

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991

+7 (916) 518-20-51



Н. В. Лиходей
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Лиходей Наталья Вячеславовна, врач-эндокринолог УКБ № 2

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991



И. А. Куркина
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Куркина Ирина Александровна, врач-трансфузиолог, заведующая отделением клинической трансфузиологии Лабораторно-гемотрансфузиологического комплекса

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991



И. В. Глинкина
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Глинкина Ирина Владимировна, канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии № 1

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991



О. Г. Желудкова
ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения города Москвы
Россия

Желудкова Ольга Григорьевна, д-р мед. наук, профессор, врач-онколог онкологического отделения № 2 (с нейрохирургией)

ул. Авиаторов, д. 38, г. Москва, 119620



М. Ю. Гиляров
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения города Москвы
Россия

Гиляров Михаил Юрьевич, д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики; заместитель главного врача по терапевтической помощи

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991; Ленинский проспект, д. 8, г. Москва, 119049



Дополнительные файлы

Рецензия

Просмотров: 1732


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2218-7332 (Print)
ISSN 2658-3348 (Online)