Отдаленные результаты применения метода изолированной перфузии конечностей с гипертермией у больных с саркомами мягких тканей

На саркомы мягких тканей (СМТ) приходится около 1% всех злокачественных опухолей у взрослых пациентов. При этом СМТ представляют собой гетерогенную группу опухолей, в составе которой более 50 гистологических подтипов с различными биологическими и молекулярными характеристиками [1]. Соответственно, при СМТ одна и та же схема лечения может иметь разную эффективность [2].

СМТ может поражать любую область, однако наиболее часто (60% наблюдений) развивается в конечностях. В 6–10% случаев такие саркомы являются местнораспространенными [3][4]. Поскольку ампутация конечности не позволяет добиться значимого улучшения общей выживаемости по сравнению с консервативными вариантами лечения СМТ, последние являются предпочтительными [5]. При саркомах высокого риска на дооперационном этапе часто применяется мультимодальный подход к лечению, включающий использование неоадъювантной лучевой терапии и/или химиотерапии, что позволяет добиться улучшения локального контроля и общей выживаемости.

При местнораспространенных СМТ, большой размер которых не позволяет осуществить резекцию опухоли с сохранением конечности, в качестве одного из эффективных вариантов лечения рассматривается изолированная перфузия конечности (ИПК) с мелфаланом и фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) [6].

Для увеличения проникновения цитостатика в опухолевую клетку и увеличения эффективности ИПК используется местная гипертермия. Эффективность метода была показана в 1996 г. в ходе многоцентрового европейского исследования: частота сохранения конечностей у пациентов с СМТ составила 82% при общей частоте ответа на лечение 82% [7].

Со временем метод претерпел определенные технические изменения, в настоящее время ИПК по-прежнему выполняется в ряде специализированных центров в разных странах. Однако с 1990-х годов значимых успехов в разработке альтернативных схем фармакотерапии, которая применяется в рамках протоколов проведения ИПК, достигнуто не было. Кроме того, технические аспекты выполнения перфузии в разных медицинских учреждениях отличаются.

Практически отсутствуют сведения об отдаленных результатах лечения СМТ с использованием ИПК.

Цель исследования: анализ отдаленных результатов лечения пациентов с местнораспространенными СМТ конечностей с использованием ИПК с мелфаланом в условиях гипертермии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное когортное клиническое исследование С ВМЕШАТЕЛЬСТВОМ. ИССЛЕДОВАНИЕ ОДОБРЕНО ЛОКАЛЬНЫМ КОМИТЕТОМ ПО ЭТИКЕ (ПРОТОКОЛ № 22 ОТ 12 НОЯБРЯ 2009 Г.). ПРЕДСТАВЛЕННАЯ РАБОТА ЯВЛЯЕТСЯ ПРОДОЛЖЕНИЕМ ОПУБЛИКОВАННОЙ НАМИ РАНЕЕ РАБОТЫ [8]. ПОТОКОВАЯ ДИАГРАММА ВКЛЮЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНА НА РИСУНКЕ 1. ИСХОДНО ДЛЯ УЧАСТИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ ОЦЕНЕНЫ 315 ПАЦИЕНТОВ С ГИСТОЛОГИЧЕСКИ ПОДТВЕРЖДЕННОЙ СМТ КОНЕЧНОСТЕЙ, НАХОДИВШИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ В ФГБУ «НМИЦ ОНКОЛОГИИ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА» МИНЗДРАВА РОССИИ С 01.01.2010 ПО 31.12.2021 Г. КРИТЕРИЯМ ВКЛЮЧЕНИЯ СООТВЕТСТВОВАЛИ 42 ПАЦИЕНТА, НИ У ОДНОГО ИЗ НИХ НЕ ОТМЕЧЕНО НАЛИЧИЯ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ (РИС. 1).

Методика изолированной перфузии конечности

Всем пациентам проводилась ИПК с мелфаланом, в одном случае (2%) – в комбинации с ФНО-α (препарат был ввезен с разрешения Минздрава России). В 8 случаях (19%) дополнительно выполнена лимфодиссекция. Расчет дозы цитостатика и процедуру ИПК проводили в соответствии с алгоритмом, подробно описанным в нашем предыдущем сообщении [8]. Для перфузии создавали замкнутый контур, в который включалась конечность, оксигенатор, перфузионный насос и датчики. Осуществляли канюлизацию магистральных сосудов конечностей с формированием замкнутого контура. Доза мелфалана составила 10 мг/л для нижней конечности и 13 мг/л для верхней конечности, длительность перфузии для нижней конечности составила 60 минут, для верхней конечности – 30 минут, скорость перфузии – 35–40 мл/л объема конечности в минуту при поддерживаемой температуре конечности 39–40 °С.

Оцениваемые параметры

Через 8 недель после проведения ИПК выполнялся контроль пораженного участка конечности и зоны регионарного метастазирования с помощью ультразвукового исследования. Для оценки эффективности лечения применялась шкала RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, критерии оценки ответа солидных опухолей)¹. Все пациенты наблюдались 5 и более лет, оценена общая выживаемость в течение 5 лет.

Статистическая обработка данных

Использованы методы дескриптивной статистики. Категориальные переменные представлены в виде абсолютного числа пациентов с наличием признака и доли, выраженной в процентах от общей численности группы. Непрерывные переменные оценены на нормальность с помощью критерия Шапиро – Уилка и представлены в виде среднего и стандартного отклонения или медианы, минимального и максимального значений. Выживаемость оценена с помощью метода Каплана – Майера с использованием программы IBM SPSS v.23.0 (SPSS: An IBM Company, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики пациентов

Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, составила 50 лет (от 24 до 80 лет), среди пациентов преобладали женщины – 32 (76%). У 14 пациентов (33%) диагностирована СМТ верхней конечности, у 28 (67%) – нижней конечности.

По результатам гистологического исследования были выявлены четыре вида СМТ (табл. 1). Почти у половины пациентов установлен диагноз синовиальной саркомы, миксофибросаркома и липосаркома диагностированы с одинаковой частотой – по 8 (19%) случаев, ангиосаркома – у 6 (14%) пациентов. Степень злокачественности опухоли G3 верифицирована у 34 (81%) пациентов, у остальных – G2.

Изучение характера неопластического процесса позволило установить, что у абсолютного большинства пациентов выявлена рецидивная опухоль – в 34 (81%) случаях (табл. 1). Из них метастазы в регионарных лимфатических узлах диагностированы у 4 и метастазы в мягких тканях – у 4 пациентов.

Все участники исследования получали предшествующее лечение, варианты которого представлены в таблице 1. Оперативное лечение в комбинации с химиотерапией и/или лучевой терапией получило большинство пациентов – 36 (86%), только химиотерапию – 2 (5%), только оперативное лечение – 4 (9%) пациента.

Оценка эффективности лечения

Анализ результатов лечения по данным ультразвукового исследования через 8 нед. после операции по шкале RECIST 1.1 показал, что полная регрессия наблюдалась у 8 пациентов, частичная у 18 и у оставшихся 16 больных отмечена стабилизация процесса, случаев прогрессирования не наблюдалось (табл. 2).

Наблюдение, проводившееся в течение 5 лет, показало, что рецидив опухоли развился у 20 пациентов, ампутация была произведена 10 пациентам, отдаленные метастазы диагностированы у 4 больных. Среднее время развития рецидива после проведения ИПК составило 9,3 ± 3,5 мес.

Анализ кривой Каплана – Майера показал, что одногодичная выживаемость составила 98%, в то время как через два года значение снизилось до 88% (рис. 2). Трехлетняя выживаемость незначительно отличалась от предыдущего значения, составив 86%, в дальнейшем наблюдалось более выраженное снижение этого показателя до 74% через 4 года, уровень 5-летней выживаемости больных СМТ, которым проводилась ИПК, составил 67%.

ОБСУЖДЕНИЕ

При СМТ прогноз заболевания определяется их гистологическим типом и степенью злокачественности опухоли [1, 3]. Выживаемость в течение 5 лет при IV стадии не достигает 10%, большинство таких пациентов при отсутствии лечения погибают в течение 6–12 мес. [2]. Несмотря на совершенствование методов лечения СМТ, результаты их применения остаются неудовлетворительными.

Результаты проведенного исследования показали высокую эффективность ИПК в лечении СМТ конечностей. Так, в целом частота ответа составила 62% (полный ответ – 19%, частичный – 43%), стабилизация процесса наблюдалась в 38% случаев. Полученные данные согласуются с результатами, представленными другими авторами. Так, по данным систематических обзоров, общая частота ответа на лечение составляет от 72 до 82,5%, при этом у 22–31% пациентов отмечается полный ответ и у 45,8–53,5% – частичный [9–12].

Следует отметить, что в большинстве исследований, посвященных оценке эффективности ИПК на сериях случаев больных с СМТ, основной конечной точкой является сохранение конечности. На сегодня в наиболее масштабных исследованиях было установлено, что частота сохранения конечности после выполнения такого лечения составляет от 72 до 96% [9–11]. С этими данным согласуются результаты нашего исследования: сохранения конечности удалось добиться у 76% пациентов.

По данным систематического обзора A. Bhangu и соавт. [12], после применения ИПК с мелфаланом/ ФНО-α у пациентов с СМТ конечностей локальный рецидив был зарегистрирован у 27% пациентов, отдаленные рецидивы – у 40% пациентов. По данным 4 включенных в этот обзор исследований медиана общей выживаемости варьировала от 12 до 49 месяцев. Было установлено, что у пациентов с СМТ после ИПК мелфаланом/ФНО-α 5-летняя опухоль-специфичная выживаемость составляет от 47 до 56%, безрецидивная выживаемость – от 36 до 74% [12].

Локальная безрецидивная выживаемость пациентов с СМТ через 5 лет после ИПК с мелфаланом/ФНО-α с последующей резекцией опухоли варьировала от 73% (Роттердамское исследование серии случаев) до 87% (Гронингенское исследование) [9][13]. В нашем исследовании 3- и 5-летняя общая выживаемость пациентов с СМТ после проведения ИПК составила, соответственно, 86 и 67%, что несколько ниже, чем в упомянутых выше исследованиях. Это может быть обусловлено тем, что мы применяли для ИПК только мелфалан, препараты ФНО-α для внутривенного введения в РФ не зарегистрированы на момент проведения исследования. В нашем предыдущем исследовании [8] в группе сравнения без ИПК общая 5-летняя выживаемость была сопоставима с результатами в представленном исследовании и составила 66%, однако всем пациентам была выполнена ампутация конечности, что привело к существенному снижению качества жизни.

В ретроспективном сравнительном исследовании сопоставимых когорт (matched cohort study), где оценивалась эффективность ИПК, проводимая до резекции опухоли с традиционной схемой лечения (органосохраняющая операция с лучевой терапией или без таковой) у пациентов с саркомами нижней конечности G2 и G3, были показаны сопоставимые периоперационные и онкологические исходы [14]. Значимых различий в частоте осложнений также обнаружено не было.

Ограничением настоящего исследования является отсутствие группы сравнения и наличие у большинства пациентов – 34 из 42 (81%) – рецидива опухоли.

Учитывая гистологическую гетерогенность СМТ и различные варианты ответа опухоли на лечение, дальнейшим шагом должно стать изучение реакции гистотипа опухоли на различные стратегии лечения. Безусловно, одна из будущих задач совершенствования ИПК будет заключаться в выделении целевой группы пациентов, для которых эта процедура наиболее эффективна.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало хорошие отдаленные результаты метода ИПК в лечении пациентов с СМТ: 3-летняя общая выживаемость составила 86%, 5-летняя – 67%, частота ампутации конечностей – 24%. Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего совершенствования и оценки результатов использования ИПК у больных с местнораспространенными опухолями, для лечения которых исчерпаны возможности применения стандартных методов.