Immune-related thyroid dysfunction and survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors: a multicenter prospective cohort study

Журнал "Сеченовский вестник".  Лист редактора к этой статье можно посмотреть здесь.

Sechenov Medical Journal. Editor's checklist for this article you can find here.

РЕЦЕНЗЕНТ А / REVIEWER A

ПЕРВЫЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ / FIRST ROUND OF PEER-REVIEW

Сильные стороны исследования

1. Проспективный дизайн
2. Многоцентровое исследование
3. Строго изложенные конечные точки - общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования
4. рукопись хорошо структурирована, включает подробное описание методологии, написана ясным научным языком

Слабые стороны исследования

1. Гетерогенность когорты - не проведен анализ выживаемости в подгруппах по виду ЗНО, а показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования могли быть искажены вкладом конкретного вида ЗНО.
2. Immortal time bias - авторы корректно описали в разделе “Обсуждение” возможное искажающее влияние данной ошибки на результаты исследования
3. Отсутствие hazard ratio (HR) в результатах исследования несмотря на указание на их расчет в Материалах и методах. Рекомендуется привести значения в результатах или удалить упоминание о расчете HR.

Представленная работа соответствует правилам этики проведения исследований: авторы указали на положительное заключение локального этического комитета с номером протокола, пациенты подписывали информационное согласие для включения в исследование

Научная терминология, в целом, соответствует принятой в рассматриваемой области знаний. Однако рекомендуется заменить следующие термины:

1. “срок дожития” и “медиана срока дожития” на “общую выживаемость” и “выживаемость без прогрессирования” и их медианы в соответствующих разделах. Использование “срока дожития” как в разделе “общая выживаемость”, так и в разделе “выживаемость без прогрессирования” может создавать двусмысленность для читателя.
2. “облучение” в табл. 1 на “лучевая терапия”.
3. “Класс препарата” в табл. 1 на “Ингибируемая контрольная точка иммунитета”, либо добавить приставку “анти-” к “PD-1”,  “PDL-1”.

Литературные источники валидны, большая часть опубликована за последние 5–6  лет (2019–2025). Работа обладает высокой степенью целостности и внутренней согласованности.

Имеются следующие замечания:

1. Частичное несоответствие вывода результатам. Первое предложение раздела “Выводы” следует из данных научной литературы, а не результатов собственного исследования (нет сравнения с частотой иных осложнений терапии ИКТИ). Рекомендуется переформулировать выводы так, чтобы они строго отражали собственные находки исследования. Например, начать с конкретной частоты, выявленной в когорте исследования, и затем перейти к основному выводу о связи тиреопатии с выживаемостью. Общее утверждение о распространенности более уместно в разделах "Введение" или "Обсуждение" со ссылкой на соответствующий источник
2. В разных частях статьи указаны разные сроки наблюдения: “в среднем” 52 недели (резюме), “средний период” 58 недель (стр. 6, строка 152), “медиана срока наблюдения” 52 недели (стр. 8, строка 219). Рекомендуется выбрать один статистический признак - среднее или медиану, согласовать значение периода наблюдения между частями статьи.
3. Источники 12 и 25 (J. C. Osorio et al., “Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer,” Ann Oncol, vol. 28, no. 3, pp. 583–589, Mar. 2017, doi: 10.1093/ANNONC/MDW640) – дубликаты
4. Аббревиатуры АТ-ТПО и АТ-ТГ, как и их значения, не встречаются в тексте. Их следует либо исключить, либо внести значения в текст статьи.
5. В резюме (строки 17–18), а также материалах и методах желательно указать группу строения опухоли (солидные или опухоли из кроветворных и лимфоидных органов, либо и то и другое).
6. Термин “Отношение шансов” в сокращениях не встречается в тексте.
7. В Материалах и методах в разделе “критериями исключений являлись…”, строки 135-136 следует объективизировать критерии “выраженной почечной недостаточности” (например, СКФ по формуле CKD-EPI 2021 г. менее 30 мл/мин/1,73м2 или иной критерий) и “выраженной печеночной недостаточности” (например, Класс B или C по шкале Чайлд-Пью или иной критерий).
8. При указании интервалов в круглых и квадратных скобках (стр. 6, строки 152–153; стр. 8 , строки 218–219, 222) указать тип интервала (доверительный интервал, межквартильный размах и т.п.)
9. Указать единицу измерения анализа на ТТГ (стр. 6, строка 165) и в табл. 1 - напр., мкМЕ/мл
10. Уточнить классификацию ЗНО на стр. 8, строки 223–226: если имеется в виду тип опухоли, то следует указать гистологическую классификацию рака легкого (немелкоклеточный/мелкоклеточный рак легкого); если имеется в виду локализация ЗНО, то корректнее было бы указать названия пораженных органов.
11. Расшифровать термин “Me [Q1 – Q]” в табл. 1
12. Уточнить название раздела “Локализация первичного очага N (%)” в табл. 1 : если имеется в виду локализация, то удалить слово “рак” и заменить меланома на “кожу (меланома)”. Если имеется в виду название нозологии - указать тип раков (напр., немелкоклеточный рак легкого).
13. Уточнить название раздела “Предшествующая лекарственная терапия N” в табл. 1 - имеется в виду химиотерапия? сопутствующая лекарственная терапия?
14. Расшифровать аббревиатуру “ДИ” на стр. 11, строка 244 и “NCCN” стр. 11, строка 246 как первое упоминание в тексте
15. Добавить в подразделы “Выживаемость без прогрессирования” и “Общая выживаемость” значения p-критерия по log-rank (поскольку в Материалах и методах сообщалось о его расчете), в противном случае удалить упоминание о log-rank.
16. Возможно, следует рассмотреть исправление в примечаниях к рисункам 2 и 3 “красная линия” на “оранжевую” или “красно-оранжевую”.
17. Указать аббревиатуры ВБП и ОВ (стр. 16, строка 345) при первом упоминании соответствующих терминов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: переработка и повторное рецензирование.

ВТОРОЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ

Авторы представили значительно переработанную версию рукописи, в которой были учтены практически все потенциальные замечания к оригинальной версии.

Рекомендации по незавершенным правкам:

• Авторы добавили значение HR для выживаемости без прогрессирования, однако не добавили HR в раздел «Общая выживаемость», несмотря на указание в материалах и методах о расчете данного значения: «При проведении анализа выживаемости использовался метод Каплан-Мейера, при сравнении групп в отношении времени до развития летального исхода и прогрессирования – лог-ранговый тест и однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса, с помощью которых проводилась оценка отношения рисков (HR).» Рекомендовано исправить раздел «Материалы и методы» или добавить значение HR + 95% ДИ для общей выживаемости у пациентов с тиреоидным ИОНЯ.
• Расшифровать добавленную аббревиатуру «иНЯ» на стр. 14, строка 326, например «иммуноопосредованные НЯ»
• Расшифровать добавленную аббревиатуру «СД1» на стр. 14, строка 330, например, «иммуноопосредованного сахарного диабета 1 типа (СД1)».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: принять к публикации

РЕЦЕНЗЕНТ B / REVIEWER B

ПЕРВЫЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ / FIRST ROUND OF PEER-REVIEW

В целом оценка статьи положительная, но требуется уточнить клиническое значение полученных результатов.

1. Рекомендуется изменить название (возникновение тиреоидных НЯ не повышает эффективность терапии ИКТИО, а ассоциировано с лучшей выживаемостью). Например такой вариант: «Иммуноопосредованные тиреопатии как предиктор лучшей выживаемости при проведении терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа». Нельзя утверждать, что тиреопатии являются фактором, повышающим эффективность терапии ИКТО. Но можно говорить, что их развитие ассоциировано с лучшей выживаемостью (скорее всего, за счет отсутствия других серьезных НЯ).
2. Рекомендуется немного скорректировать формулировку цели исследования: «Исследование было направлено на выявление связи между развитием иммуноопосредованой тиреопатии и прогнозом общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с ЗНО различной локализации на фоне терапии аnti-PD1/ PDL1»
3. Рекомендуется включить данные о развитии других НЯ в данной когорте пациентов.
4. Рекомендуется включить данные о прекращении терапии ИКТИО в связи с развитием серьезных нежелательных явлений.

К серьезным ограничениям работы следует отнести отсутствие проведения  мультифакторного анализа! Ведь развитие других серьезных НЯ (например, пульмонита) могло служить поводом для прекращения терапии ИКТИО. Возникновение гипотиреоза на фоне противоопухолевой терапии не требует ее прекращения, поэтому пациенты продолжали лечение.

Необходимо добавить информацию о развитии других НЯ в данной когорте. Сколько пациентов вынуждены были прекратить лечение? Среди пациентов, продолжавших и прекративших лечение, были различия по тиреоидной патологии? Если исследование было построено по принципу «intent to treat» (в рукописи обозначено, что был сплошной способ формирования выборки), то выбывание пациентов и прекращение лечения необходимо отразить в тексте статьи.

Если этот материал будет основой диссертационной работы, то лучше провести мультифакторный анализ. И в целом – смягчить формулировки (не повышает эффективность, а ассоциировано с лучшей выживаемостью). Статья может быть опубликована в журнале "Сеченовский вестник" после доработки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: переработка и повторное рецензирование.

ВТОРОЙ РАУНД РЕЦЕНЗИРОВАНИЯ

Авторы внесли изменения в соответствии с замечаниями, возникшими при первом рецензировании статьи. Статья может быть принята к публикации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: принять к публикации

РЕКОМЕНДАЦИИ НАУЧНЫХ РЕДАКТОРОВ ЖУРНАЛА / RECOMMENDATIONS

OF THE SCIENTIFIC EDITORS OF THE JOURNAL

Этика

Указать дату этического одобрения и корректное название комитета.

Ключевые слова

Добавить 5–7  ключевых слов, слова не должны напрямую упоминаться в названии рукописи.

Ключевые положения

Добавить от 3 до 5 ключевых положений

Цель

Цель в аннотации и основном тексте должна совпадать.

Материалы и методы

1. Указать точные даты проведения исследования (день, месяц, год).
2. Привести в соответствие цифры в потоковой диаграмме включения пациентов в исследование, прислать черновик в формате ppt.
3. Конкретизировать критерии невключения (что имелось в виду под выраженной почечной и печеночной недостаточностью).
4. Указать конкретное количество пациентов по каждому критерию невключения и исключения. Цифры в тексте и потоковой диаграмме должны совпадать.
5. Нарисовать схему проспективного исследования с временными точками, прислать в формате ppt.
6. Привести обоснование (расчет) размера выборки.
7. Указать, какие описательные статистики использовались и в каких случаях.
8. Унифицировать названия статистических методов в разделе «Методы» и в разделе «Результаты».

Результаты

1. Период наблюдения представить единой цифрой в методах и результатах.
2. Корректно представить статистики разброса у среднего и медианы (см. образцы в опубликованных статьях журнала). Сейчас не ясно, что указано в квадратных скобках.
3. Оставить только одну корректную меру разброса у каждой статистики. Например, здесь 58 недель (29,6–137,8; min 4, max 276) и здесь 7,75 ± 2,42 нед. (95% ДИ: 7,08–8,42) указано по две.
4. Убрать «75 и 25 процентили срока дожития», поскольку эти показатели не интерпретируются клинически; заменить на 1-, 3-, 5-летнюю выживаемость.
5. Где именно в результатах применен post hoc анализ?
6. Список литературы
7. Все онлайн ресурсы и клинические рекомендации добавить в виде сноски в тексте (источники 1, 2, 19, 20), из списка литературы убрать.
8. Для всех источников добавить DOI, PMID, EDN.
9. Убрать дублирование источников 12 и 25.
10. Оформить цитаты в тексте и список литературы в соответствии с требованиями журнала (раздел 5.7https://www.sechenovmedj.com/jour/about/submissions#authorGuidelines )

Технические требования

1. Улучшить стилистику, орфографию и пунктуацию текста, проверить корректность использования клинических и статистических терминов.
2. Все метаданные перенести после аннотации (см. образцы в опубликованных статьях журнала).
3. Информацию об авторах перенести после списка литературы (см. образцы в опубликованных статьях журнала). У каждого автора указать должность, регалии и все аффилиации.
4. Заполнить у всех авторов профили ORCID и сделать публичными.
5. Рисунки 2 и 3 прислать в высоком качестве в отдельных файлах.