Сосудистые маркеры когнитивной дисфункции у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией

От осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, мозгового инсульта, терминальной почечной недостаточности, в России ежегодно умирает примерно 1,2 млн человек [1]. Известна прямая зависимость между частотой ССЗ и уровнем артериального давления (АД). Снижение АД на фоне лечения сопровождается пропорциональным уменьшением заболеваемости и смертности от ССЗ, независимо от его исходного уровня.

Показано, что наличие артериальной гипертензии (АГ) в среднем возрасте (45–64 года) способствует развитию когнитивной дисфункции в пожилом возрасте, в том числе как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера [2][3], что нашло отражение в согласованной позиции Американской ассоциации сердца (American Heart Association, АНА) по когнитивной функции [4].

Метаанализ 12 исследований показал, что снижение АД уменьшает риск развития когнитивных нарушений и деменции на 9% [5]. В исследованиях SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), SPRINT MIND (Memory and Cognition in Decreased Hypertension) было продемонстрировано, что контроль АД предотвращает ухудшение когнитивной функции и, возможно, развитие деменции, а также замедляет прогрессирование поражения белого вещества головного мозга [6].

Развитие АГ в среднем возрасте сопровождается рассогласованием взаимодействия нейронов, астроцитов и микрососудистого русла головного мозга. Хроническое повышение АД вызывает цереброваскулярную дегенерацию, проявляющуюся сосудистым ремоделированием, гипертрофией, атеросклерозом, эндотелиальной дисфункцией и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера [7]. Эти данные легли в основу концепции, предложенной Qiu С. и Fratiglioni L. [8], о том, что деменция пожилых является хроническим заболеванием, дебютирующим в среднем возрасте АГ и сосудистой патологией. Таким образом, в генезе сосудистой деменции большая роль отводится нарушениям микроциркуляции и изменению жесткости сосудистой стенки [9]. Капилляры являются терминальными отделами большого круга кровообращения и их основная функция состоит в адекватном осуществлении обменных метаболических процессов в тканях, в том числе и головного мозга. Эндотелиальная дисфункция и нарушения микроциркуляции при АГ приводят к изменению и замедлению процессов метаболизма, что и вызывает в конечном итоге когнитивные нарушения [10].

Когнитивные нарушения способствуют не только ухудшению работоспособности и качества жизни пациентов, но и снижению их приверженности лечению, а соответственно его качества. В исследованиях HHP (Honolulu Heart Program) и HAAS (Honolulu Asia Aging Study, исследование старения «ГонолулуАзия») было показано, что лица в возрасте до 50 лет имели повышенный риск развития деменции только в группе пациентов, не получавших терапию [11]. Таким образом, определение факторов, связанных с нарушением когнитивной функции у пациентов с АГ в зависимости от эффективности ее лечения, представляется актуальным вопросом.

Цель работы: изучить состояние когнитивной функции и ассоциированные с ней сосудистые факторы у пациентов с неконтролируемой АГ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование одобрено локальным этическим Комитетом (протокол № 10-19 от 17.07.2019) и проводилось на базе кардиологического отделения Университетской клинической больницы № 4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) с 1 июля по 30 сентября 2019 года. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией о правах человека.

Все пациенты, поступившие с диагнозом АГ в указанное выше отделение (n = 170), были оценены по критериям включения и невключения.

Критериями включения пациентов в исследование были:

• возраст 18 лет и старше;
• наличие верифицированной эссенциальной АГ;
• длительность АГ более 1 года;
• информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование:

• хроническая сердечная недостаточность;
• фибрилляция предсердий;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• стеноз брахиоцефальных артерий (БЦА) по данным ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) >50%;
• сахарный диабет;
• хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, Сотрудничество по эпидемиологии хронической болезни почек) <45 мл/мин/1,73 м²;
• системные заболевания соединительной ткани;
• тяжелые сопутствующие инфекционные заболевания;
• неврологические заболевания.

В исследование включены 134 пациента с АГ. Пациенты были разделены на две группы: 88 человек с неконтролируемой АГ (НАГ, группа 1) и 46 — с контролируемой АГ (КАГ, группа 2).

К группе 1 были отнесены пациенты, у которых в течение 12 месяцев до включения в исследование не были достигнуты целевые цифры АД и/или развивались гипертонические кризы.

Группу 2 составили лица с сохранявшимися не менее 12 месяцев до включения в исследование целевыми уровнями АД согласно критериям Европейского общества кардиологов / Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Cardiology / European society of hypertension, ESC/ESH, 2018 г.) [12] и отсутствием гипертонических кризов в течение этого же времени (рис. 1).

РИС. 1. Потоковая диаграмма включения пациентов в исследование
FIG. 1. Patient enrollment flowchart

У всех пациентов оценивались данные анамнеза: степень и продолжительность АГ, статус курения; объективные данные: рост, вес, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ = вес, кг / рост, м²), наличие ожирения; биохимические параметры сыворотки крови: уровень общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), глюкозы, креатинина.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью прибора BPLab (ООО «Петр Телегин», Россия) по стандартной методике.

Когнитивная функция оценивалась с помощью валидной, широко используемой Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), где максимальное количество баллов — 30. MoCA была разработана как средство быстрой оценки при умеренной когнитивной дисфункции, наличие которой устанавливалось при сумме баллов менее 26 [13].

В качестве сосудистых маркеров, ассоциированных с когнитивной дисфункцией, оценены:

• толщина комплекса интима-медиа (КИМ) в мм, наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях и процент стеноза сосудов с помощью УЗДГ БЦА на аппарате LOGIQF6 (GE Healthcare, США). За патологическое значение КИМ принята толщина ее более 0,9 мм;
• скорость пульсовой волны (СПВ) по данным объемной компьютерной осциллометрии плечевой артерии с помощью анализатора АПКО-8-РИЦ (ООО «Глобус», Россия); принятые референсные значения ≤1000 см/сек [12];
• параметры микроциркуляции методом лазерной доплерфлоуметрии (аппарат ЛАКК-02, НПП «Лазма», Россия). Исследование проводилось на ладонной поверхности дистальной фаланги 3-го пальца правой кисти с помощью одноканального лазерного анализатора. Определялся показатель микроциркуляции (ПМ), который отражает величину средней перфузии крови и выражается в перфузионных единицах (перф. ед.). Принятые референсные значения на дистальной фаланге ладонной поверхности третьего пальца: 25,3 ± 0,34 перф. ед. [14];
• эндотелиальная функция по концентрации асимметричного диметиларгинина (АДМА) методом иммуноферментного анализа на анализаторе XpressELISAKit (Германия). Принятые референсные значения АДМА в сыворотке крови: 0,459 ± 0,090 мкмоль/л [15].

Статистический анализ

При статистической обработке данных для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое и стандартное отклонение, для переменных с ненормальным распределением — медиану и интерквартильный размах [25-й; 75-й процентили]. Для проверки гипотез на нормальность применялись критерии Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка.

При сравнении групп для проверки статистических гипотез применяли t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) и критерий Манна — Уитни — для переменных с ненормальным распределением. При сравнении показателей частот использовали критерий χ² Пирсона. Для выявления и оценки связи между исследуемыми показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (r — при нормальном распределении признака) и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (ρ — при ненормальном распределении признака). Различия считали значимыми при р < 0,05.

С целью оценки степени влияния на исследуемый результативный показатель (когнитивная функция — баллы по MoCA) каждого из введенных в модель факторов при фиксированных на среднем уровне других факторах в обеих группах был проведен многофакторный линейный регрессионный анализ с пошаговым включением предикторов (пол, возраст, статус курения, ИМТ, величина систолического и диастолического АД, степень и продолжительность АГ, показатели липидного профиля (ОХ, ТГ, ЛПНП), СКФ, толщина КИМ, наличие атеросклеротических бляшек, процент стеноза, СПВ, ПМ, уровень АДМА) и оценкой адекватности модели с помощью коэффициента корреляции (R) и R² (коэффициент детерминации), а также анализа остатков. Данные обрабатывались с помощью программы Statistica 13.0 (TIBCO, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общая характеристика групп

Клиническая характеристика обследованных групп представлена в таблице 1. Исследованные группы статистически значимо различались по уровню среднесуточного систолического и диастолического АД.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов обследованных групп
Table 1. Clinical characteristics of patients of the examined groups

Различий по возрасту, соотношению мужчин и женщин между группами не выявлено.

В обеих группах наиболее часто отмечена АГ 3-й степени — у 67–68% пациентов, медиана длительности АГ не отличалась между группами и составила 11 лет. Половина пациентов были курящими на момент исследования, еще около 20% курили в прошлом.

В группе НАГ на 10% чаще встречалось ожирение, хотя статистически значимых различий по индексу массы тела между группами не установлено.

Уровень липопротеинов низкой плотности был повышен в обеих группах. По уровню общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина и СКФ различий между группами не выявлено.

Когнитивная дисфункция

По данным MoCA в группе 1 выявлен более низкий показатель когнитивной функции: медиана числа баллов составила 24 [22; 26] против 26 [25; 27] в группе 2, различия статистически значимы, р = 0,002. Когнитивные нарушения (число баллов по MoCA <26) в группе 1 регистрировались более чем в два раза чаще, чем в группе 2 (73% против 33%, р = 0,029).

РИС. 2. Оценка когнитивной функции по данным MoCA в обследованных группах
FIG. 2. The state of cognitive function according to MoCA data in the examined groups

Сосудистые маркеры, ассоциированные с когнитивной дисфункцией

По данным УЗДГ БЦА поражение артерий, связанное с АГ, отмечено в обеих группах (табл. 2). Показатели толщины КИМ >0,9 мм и СПВ >1000 см/сек определены у большинства пациентов, при этом в группе 1 толщина КИМ была статистически значимо выше, чем в группе 2. Тяжесть стеноза БЦА и частота наличия в них бляшек не отличались между группами.

Таблица 2. Сосудистые маркеры в обследованных группах
Table 2. Vascular markers in the examined groups

Определение содержания АДМА в сыворотке крови показало, что его концентрация была статистически значимо выше у пациентов в группе 1, чем в группе 2 (р = 0,02), причем в обеих исследуемых группах уровень АДМА оказался значимо выше референсных значений (р < 0,0001).

Исследование микроциркуляции методом лазерной доплерфлоуметрии выявило статистически значимое снижение ПМ в группе 1 по сравнению с референсными значениями (р = 0,01) и показателями группы 2 (р < 0,001). Следует отметить, что у пациентов в группе 2 ПМ был статистически значимо выше референсных значений (р = 0,01).

Проведен корреляционный анализ внутри групп между баллами по тесту MoCA и толщиной КИМ и ПМ.

Статистически значимые корреляции выявлены только в группе 1: отрицательная связь между баллами по тесту MoCA и толщиной КИМ (r = –0,495; p < 0,001) и положительная — между значениями теста MoCA и ПМ (r = 0,679; p < 0,001) (рис. 3).

РИС. 3. Корреляция между уровнем когнитивной функции (MoCA) и толщиной комплекса интима-медиа (а) и показателем микроциркуляции (б) в группе с неконтролируемой артериальной гипертензией
FIG. 3. Correlations between the level of cognitive function (MoCA) and thickness of the intima-media complex (a) and microcirculation index (б) in patients with uncontrolled arterial hypertension

У пациентов в группе 2 корреляционные связи уровня когнитивной функции с толщиной КИМ и ПМ были слабыми и статистически незначимыми.

Среди всех изученных параметров в группе 1 (НАГ) статистически значимо на когнитивную функцию (число баллов по MoСA) в рамках полученной модели влияли возраст, толщина КИМ и уровень АДМА (все параметры с отрицательными коэффициентами), а также ПМ (с положительным коэффициентом) (табл. 3). Для полученного уравнения значение R составило 0,88, R² = 0,77 (р < 0,001); остатки распределены нормально.

Таблица 3. Результаты многофакторного линейного регрессионного анализа в группе неконтролируемой артериальной гипертензии
Table 3. Results of multivariate linear regression analysis in the group of uncontrolled arterial hypertension

В группе 2 (КАГ) в рамках полученной модели установлена связь когнитивной функции с возрастом (отрицательный коэффициент) и СКФ (положительный коэффициент). Значение R для полученного уравнения составило 0,91, R² = 0,82, (р < 0,001); остатки распределены нормально. Для концентрации АДМА, ПМ и толщины КИМ полученные коэффициенты не были статистически значимыми (табл. 4).

Таблица 4. Результаты многофакторного линейного регрессионного анализа в группе контролируемой артериальной гипертензии
Table 4. Results of multivariate linear regression analysis in the group of controlled arterial hypertension

ОБСУЖДЕНИЕ

В обследованных нами группах как неконтролируемой, так и контролируемой АГ выявлены признаки поражения артерий, связанных с АГ. Так, в обеих группах имелась одинаковая частота утолщения КИМ >0,9 мм, наличия бляшек в БЦА, увеличения СПВ >1000 см/сек, что, по-видимому, обусловлено сходными демографическими характеристиками обследованных групп (возраст, половой состав, частота курения, продолжительность АГ) и частотой и тяжестью метаболических нарушений, в том числе гиперлипидемии. При этом группы отличались по толщине КИМ, которая была статистически значимо выше в группе НАГ, что отражает более выраженные процессы ремоделирования сосудистой стенки в группе с неконтролируемым течением АГ.

В группе НАГ выявлен более низкий ПМ, который отражает величину перфузии крови в сосудах микроциркуляции, что свидетельствует об ограничении компенсаторных возможностей микроциркуляторного русла, в том числе об уменьшении количества функционирующих капилляров и снижении скорости кровотока. Таким образом, полученные результаты отражают более выраженные нарушения в микроциркуляторном русле при неконтролируемом течении АГ вследствие как функциональных (изменение тонуса), так и морфологических нарушений (рарефикация).

В обеих группах изучен сывороточный уровень АДМА — нового маркера, отражающего состояние функции эндотелиальной системы, который представляет собой эндогенный ингибитор синтазы оксида азота (NOS, NO-синтаза). Повышение концентрации АДМА отражает степень угнетения активности синтеза оксида азота и, соответственно, эндотелийзависимой вазодилатации. Средний уровень АДМА в обеих группах выходил за рамки референсных значений, что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ. Обращает на себя внимание, что в группе НАГ уровень АДМА оказался статистически значимо выше, чем в группе КАГ, что позволяет предположить более выраженную степень дисфункции эндотелия при НАГ.

Изучение когнитивной функции является хорошо известным методом оценки состояния центральной нервной системы, однако как инструмент измерения ее поражения у пациентов с АГ оно было включено в Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ лишь в 2018 г. [16].

В нашей работе для оценки когнитивных нарушений использовался опросник MoCA, служащий для выявления умеренных форм когнитивной дисфункции [13]. В группе пациентов с НАГ выявлена более высокая частота и тяжесть нарушений по сравнению с группой КАГ. Известно, что НАГ является сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе развития тяжелых деменций. Так, I. Skoog и соавт. [17] на основании результатов 15-летнего наблюдения за пациентами пришли к выводу, что исходно высокое АД (180/100 мм рт. ст. и выше) статистически значимо коррелирует с риском развития деменции.

В исследовании HAAS, в котором приняли участие более 3700 пациентов, была показана статистически значимая корреляция между уровнем систолического АД в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств в дальнейшем. При этом повышение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 7–16% [11].

Негативное влияние АГ на когнитивные функции было продемонстрировано также в Роттердамском и Гетенбергском исследованиях и других работах [18].

Было выявлено значимое нарастание когнитивных нарушений с увеличением жесткости сосудистой стенки. К недостаткам этих исследований следует отнести то, что в них не производилась одномоментная оценка состояния сосудов мышечно-эластического типа и показателей микроциркуляции, а также влияния неконтролируемого и контролируемого течения АГ на прогрессирование когнитивных нарушений.

В нашем исследовании проведение корреляционного и множественного регрессионного анализа установило статистически значимую ассоциацию толщины КИМ и состояния когнитивной функции у пациентов с НАГ. Помимо этого, установлена ассоциация когнитивной функции с ПМ и эндотелиальной функцией, оцененной по уровню АДМА.

Хроническая дисфункция головного мозга обусловлена прогрессирующими морфологическими и функциональными нарушениями, среди которых ведущую роль играют нарушения сосудистого эндотелия. В последние годы в качестве кандидата — маркера дисфункции эндотелия рассматривается АДМА — эндогенный ингибитор NOS. В нашем исследовании повышенная концентрация АДМА, особенно в группе НАГ, является признаком снижения активности синтеза оксида азота, а соответственно и эндотелий-зависимой вазодилатации. Это, в свою очередь, может быть одним из механизмов как глобального ухудшения микроциркуляции, так и тканевой перфузии в сосудистом бассейне головного мозга. Следует принимать во внимание, что АДМА представляет собой неселективный ингибитор NOS, которая в организме представлена тремя изоформами фермента: эндотелиальной, индуцибельной и нейрональной [19].

Будучи синтезирован в головном мозге при участии нейрональной NOS, оксид азота может выступать в роли нейромедиатора. Имеются данные о существовании нитроксидергической системы мозга, которая представляет собой комплекс нейрональных и экстранейрональных (эндотелий, глия, макрофаги, лейкоциты, тромбоциты) структур, синтезирующих NO [20].

Клетки, синтезирующие NO, присутствуют во многих отделах мозга, однако наиболее богаты им обонятельная луковица, мозжечок и средний мозг. NO-опосредованные механизмы лежат в основе процессов узнавания, обучения и памяти, то есть когнитивной функции. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза NO ведет к амнезии, нарушению двигательной активности, сексуального поведения, агрессивности, цикла сна–бодрствования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По нашим данным, у пациентов с НАГ по сравнению с КАГ имеется более выраженная когнитивная дисфункция, которая ассоциирована как с процессами ремоделирования сосудистого русла в виде увеличения толщины КИМ и с ухудшением микроциркуляции, так и с накоплением эндогенного ингибитора синтазы оксида азота — АДМА.