Безрецидивная выживаемость после органосохраняющей хирургии и комплексного лечения рака молочной железы

Органосохраняющие операции (ОСО) с последующей лучевой терапией при раке молочной железы (РМЖ) являются хорошо изученным методом лечения. Показано, что адекватный локальный контроль достижения чистоты краев резекции позволяет получить значительное преимущество перед радикальными мастэктомиями по безрецидивной выживаемости [1][2][3]. Современные методики ОСО направлены на обеспечение равновесия между полным удалением опухолевого узла и предупреждением избыточного удаления ткани молочной железы, что позволяет получить наилучшие эстетические результаты [1][2][3]. В числе факторов риска, влияющих на частоту рецидива после ОСО, ширина краев резекции. Согласно существующему консенсусу, риск рецидива повышается при положительных краях резекции – обнаружении в них опухолевых клеток [3].

Исследования, которые отражают отсутствие статистически значимой разницы (в 5-летней безрецидивной и общей выживаемости) между ОСО c последующей дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) и радикальной мастэктомией (РМЭ) были проведены десятилетия назад. Результаты исследований сыграли решающую роль в изменении парадигмы хирургического лечения РМЖ [4][5][6]. За последние годы опубликовано несколько ретроспективных исследований, в которых отмечено преимущество ОСО перед РМЭ по общей выживаемости [7][8][9]. В других исследованиях на группе молодых женщин с тройным негативным типом рака продемонстрировано отсутствие статистически значимой разницы в безрецидивной и общей выживаемости при выполнении ОСО и РМЭ [10][11].

По данным отдельных авторов частота рецидива выше при ОСО по сравнению с РМЭ, особенно при тройном негативном и Her2/neu-позитивном типах РМЖ [12][13], однако противоположные данные получены Zumsteg et al. [10].

Частота рецидива после ОСО по данным зарубежных авторов составляет от 2 до 17% [11]. Согласно Европейским рекомендациям, допустимая частота рецидива через год после ОСО не должна превышать 0,5% [14].

Согласно проведенному метаанализу Nehmat Houssami et al., которое включало 33 исследования (28 162 пациентки с РМЖ, из них 1506 – с рецидивом), негативные края резекции снижают вероятность развития рецидивирования, однако увеличение ширины краев резекции не ассоциировано с дальнейшим улучшением безрецидивной и общей выживаемости [15].

S. Darby etal. представили данные метаанализа, согласно которым проведение ДЛТ снижает риск рецидива в течение 10 лет с 35 до 19,3%, риск смерти от РМЖ с 25,2 до 21,4%. Таким образом, проведение ДЛТ после ОСО снижает риск рецидива почти в два раза, а риск умереть от РМЖ примерно на одну шестую [16].

Цель исследования: определить частоту локальных рецидивов РМЖ после выполнения ОСО в процессе и после комплексного лечения, изучить факторы риска локального рецидива и выживаемость.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное когортное исследование пациенток с РМЖ, которым выполнены осо, в том числе после неоадъювантной полихимиотерапии (напхт). Все пациентки находились под наблюдением с 01.01.2013 по 31.12.2018 в отделении онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи московского научно-исследовательского онкологического института им. п.а. герцена – филиала фгбу «нмиц радиологии» минздрава россии. исследование одобрено локальным комитетом по этике № 447 от 29.11.2019 ФГБУ «НМИЦ радиологии».

Критерии включения и невключения представлены на рисунке 1.

Из 3371 пациентки с РМЖ критериям включения / невключения соответствовали 675, средний возраст составил 53,9 ± 10,3 года.

Стадирование РМЖ осуществляли по 8-й классификации tnm, предложенной американским объединенным комитетом по раку (american joint committee on cancer, ajcc) [12]. Степень дифференцировки РМЖ (g) оценивалась согласно классификации опухолей молочной железы всемирной организации здравоохранения (world health organization, who) 2012 года [13].

Всем пациенткам после осо проведена дтл на область сформированной молочной железы, разовая очаговая доза составила 2,5 гр, суммарная очаговая доза – 45–50 гр. Некоторым пациенткам на дооперационном этапе проведена напхт, по показаниям таргетная терапия.

В исследовании оценивали частоту локального рецидива РМЖ – развитие рака в области послеоперационного рубца или оставшейся части молочной железы, регионарных зонах через год после комбинированного/комплексного лечения. диагноз РМЖ и локального/регионарного рецидива устанавливали на основании клинико-инструментальных методов исследования и морфологической верификации.

Также оценены 3-, 5-летняя безрецидивная выживаемость и факторы риска, влияющие на развитие локального рецидива: вариант осо, возраст, менструальный статус, иммуногистохимический (игх) тип, степень дифференцировки (g), гистологический тип опухоли, наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, ширина краев резекции.

Статистический анализ

Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных (%) показателей, количественные – с помощью медианы и межквартильного размаха (25–75%-го процентилей) для переменных с ненормальным распределением и с помощью средних значений и стандартных отклонений для нормально распределенных признаков.

Нормальность распределения оценивалась критерием Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова.

Для оценки статистической значимости различий между группами использовали критерий Стьюдента, критерий χ-квадрат.

Оценку выживаемости в группах осуществляли с помощью кривых Каплана – Мейера.

Для факторов риска рассчитаны: отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Принятый уровень значимости p < 0,05.

Статистический анализ результатов проводили с применением программ IBM SPSS v.23.0 (SPSS: An IBM Company, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди 675 пациенток, включенных в исследование, радикальные резекции (РР) выполнены 315 (46,7%), онкопластические резекции (ОПР) – 360 (53,3%) пациенткам.

Из всех пациенток с ОПР методика T-invers на нижней гландулярной ножке использована у 101 (28,1%), модифицированная методика E. Hall-Findlay на верхне-медиальной гландулярной ножке – у 48 (13,3%), методика Round-block – у 37 (10,3%), BSW-методика – у 33 (9,2%), методика T-invers на верхней гландулярной ножке – у 32 (8,9%), методика Batwing – у 23 (6,4%) пациенток. Остальным 109 (30,3%) пациенткам ОПР выполняли по другим методикам.

Средний возраст пациенток в группе РР был статистически значимо выше, чем в группе ОПР: 54,7 и 53,1 года соответственно, р = 0,043. Активный менструальный статус был сохранен примерно у 1/3 женщин в обеих группах (табл. 1).

Среди всех пациенток наиболее частым ИГХ-типом был люминальный тип А и люминальный тип В, Her2/neu-негативный, что свидетельствует о преимущественном выполнении ОСО при прогностически благоприятных ИГХ-типах РМЖ.

У пациенток в группе РР, по сравнению с группой ОСО, статистически значимо чаще встречался люминальный тип А и реже люминальный тип В, Her2/neu-позитивный и тройной негативный типы.

По степени дифференцировки различий между группами РР и ОПР не установлено: у большинства (73,9–77,8%) пациенток степень дифференцировки соответствовала G2.

Распределение по стадиям различалось в исследованных группах: в группе ОПР почти у половины пациенток диагностирована стадия II, у 37,5% – стадия I. В группе РР стадия I наблюдалась чаще – у 61,9% пациенток, стадии II и III реже, чем в группе ОПР.

Преимущественным гистологическим типом РМЖ в обеих группах был инвазивный рак без признаков специфичности: 76,9% – в группе ОПР, 84,1% – в группе РР, различия между группами статистически значимы. Частота рака in situ была выше в группе ОПР, по частоте долькового и комбинированного рака различий между группами не установлено.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах диагностированы статистически значимо чаще в группе РР.

НАПХТ была проведена 100 пациенткам с IIA–IIIC стадиями (исключена IIIB стадия), статистически значимо чаще в группе ОПР. По частоте полного ответа на НАПХТ различий между группами не установлено: достигнут у 18% в группе ОПР и у 27% в группе РР.

Наиболее часто проводимыми схемами НАПХТ были: 4АС + 4Т (доксорубицин 60 мг/м² в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла), которую получили 64% пациенток, и схема 4АС + 12Р (доксорубицин 60 мг/м² в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в в 1-й день) 1 раз в 3 недели, 4 цикла + паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 недели; общая длительность введения трастузумаба 12 мес.), которую получили 23% пациенток.

Ширина краев резекции

Из всех включенных в исследование пациенток ширина краев резекции R ≤ 1 мм выявлена в 15,7% случаев, 2–5 мм – в 40,2%, 6–10 мм – в 19,4%, >10 мм – в 24,7% случаев соответственно.

У пациенток с локальным рецидивом ширина края ≤1 мм выявлена в группе РР у одной женщины; 2–5 мм – у 3-х в группе ОПР и у 2-х – в группе РР, от 6 до 10 мм – у одной как в группе ОПР, так и в группе РР, более 10 мм у двух пациенток в группе ОПР. При сравнении внутри групп ОПР и РР пациенток с рецидивом и без не установлено статистически значимых отличий по частоте рецидивов при различной ширине краев резекции (табл. 2).

3-, 5-летняя безрецидивная выживаемость

В течение 3 лет наблюдения безрецидивная выживаемость составила 99,7% в обеих группах, в течение 5 лет – 99,2% в группе ОПР и 99,7% в группе РР, в течение 6 лет – 98,3% и 98,7% соответственно; значимых различий между группами не установлено.

Факторы риска

Общее число пациенток с локальным рецидивом за 72 мес. наблюдения составило 10 (1,5%) от всех включенных в исследование. Стадия I установлена у 3, стадия II – у 5, стадия III – у 2 пациенток с рецидивом. Гистологический вариант во всех 10 случаях был представлен инфильтративным типом РМЖ без признаков специфичности.

Распределение пациенток с локальным рецидивом по ИГХ-типу было следующим: люминальный тип А – у 2, люминальный тип В, Her2/neu-позитивный – у 3, Her2/neu-позитивный тип – у 2, тройной негативный тип – у 3. Распределение по степени дифференцировки: G1 – у одной, G2 – у 4, G3 – у 5 пациенток.

Среди изученных факторов риска установлено, что риск рецидива был повышен при сохранном менструальном статусе (ОШ 20,05; 95% ДИ 2,52–159,33), Her2/neu-позитивном (ОШ 5,11; 95% ДИ 1,04–25,09) и тройном негативном типах (ОШ 4,02; 95% ДИ 1,02–15,95), степени дифференцировки G3 (ОШ 5,58; 95% ДИ 1,59–19,64) (рис. 3).

В случае выявления рецидива дальнейшая тактика была следующей – в 8 случаях выполнена мастэктомия, в 1 случае – радикальная кожесохранная мастэктомия, в 1 – повторная резекция молочной железы. Регионарные рецидивы не были выявлены ни в одном случае.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования продемонстрировали онкологическую безопасность ОСО, в том числе после НАПХТ с последующей ДЛТ. Стандартный подход «отсутствия опухолевых клеток» в краях резекции продемонстрировал высокий процент 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости, частота развития рецидива в течение 6 лет составила 1,5 %.

Полученные нами данные подтверждают проведенные ранее исследования. Так, согласно систематическому обзору и метаанализу E.C. Yiannakopoulou и соавт. [17], в который включено 2830 случаев первичного РМЖ, где на первом этапе выполнены ОПР, частота положительных краев резекции R1 варьировала от 0 до 36%, поэтому частота рецидива составила 10,8%, так как чем выше процент пациенток с R1, тем выше частота рецидивов в исследуемой группе. Средний период наблюдения составил 60 месяцев. Отдаленное метастазирование обнаружено в 18,9% случаев.

L. DeLaCruz и соавт. в 2016 году [18] представили данные систематического обзора, в который были включены результаты 474 исследований (общее число пациенток с РМЖ 6011). Средний период наблюдения – 50,5 месяца. Общая и безрецидивная выживаемость составили 95 и 90% соответственно. Частота рецидивов оказалась меньше, чем в исследовании Yiannakopoulou и соавт., – 3,2%, однако выше, чем в представленной нами работе, так как положительные края резекции были диагностированы в 9,8%. Однако авторами отмечена онкологическая безопасность ОСО и ОПР у пациенток с T1 и T

Лучевая терапия является стандартным видом лечения для всех пациенток после органосохраняющего хирургического лечения. Анализ результатов лечения без радиотерапии представлен в 2019 г. авторами канадского исследования K. Guidolin и соавт. [19], в котором были изучены общая и безрецидивная выживаемость у пациенток с РМЖ после РМЭ и ОСО без последующего проведения ДЛТ. Общее число пациенток с РМЖ, вошедших в исследование, составило 26 279. Коэффициенты риска для различных исходов были значительно выше для пациенток, которым не проводили ДЛТ, по сравнению с получившими ДЛТ: частота развития рецидивирования или летальные исходы составили 2,49% (95% ДИ: 2,25–2,75), рецидивы – 2,33% (95% ДИ: 1,91–2,84) и летальные исходы – 2,28% (95% ДИ: 2,03–2,56). Авторы подчеркнули, что проведение ДЛТ в адъювантном режиме способствует повышению безрецидивной и общей выживаемости у пациенток с ранним РМЖ.

К ограничениям представленного исследования относится сплошной характер набора пациентов и отсутствие рандомизации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Безрецидивная выживаемость в течение 3 лет составила 99,7% в обеих группах, в течение 5 лет – 99,2% в группе ОПР и 99,7% в группе РР; значимых различий между группами не установлено. Установлены факторы риска рецидива: активный менструальный статус, высокоагрессивные ИГХ-типы РМЖ, низкая степень дифференцировки (G3). Установлено отсутствие влияния ширины краев резекции на риск локального рецидива.